原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌的檢查：

堿性胚胎蛋白血清甲胎蛋白(AFP) 糞糜蛋白酶動脈血酮體比測定 CT造影增強(qiáng)掃描血池顯像異常凝血酶原（APT）血清纖維結(jié)合蛋白甲胎蛋白變異體（AFPV）磁共振血管造影甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶

1、血清學(xué)
(1)AFP：AFP是當(dāng)前診斷肝細(xì)胞癌最特異的標(biāo)志物。AFP是胎兒時期肝臟合成的一種胚胎蛋白，當(dāng)成人肝細(xì)胞惡變后又可重新獲得這一功能。由于孕婦、新生兒及睪丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出現(xiàn)，入AFP對肝細(xì)胞肝癌僅有相對特異的診斷價值。因檢測方法靈敏度的提高，在一部份肝炎、肝硬化及少數(shù)消化道癌如胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等轉(zhuǎn)移性肝癌亦可測得低濃度AFP。故AFP檢測結(jié)果，必須聯(lián)系臨床才有診斷意義。
目前多采用放射免疫法(RIA)或AFP單克隆抗體酶免疫(EIA)快速測定法檢測血清AFP含量，正常人血清中可沒理微量，小于20μg/L水平。肝細(xì)胞癌增高者占70～90%。通常AFP濃度與腫瘤大小有相關(guān)，但個體差異較大，一般認(rèn)為病理分化接近正常肝細(xì)胞或分化程度極低者AFP常較低或測不出。國外公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)往往偏高，易于漏診。我國重視中等和低濃度AFP增高的動態(tài)觀察。臨床實踐中對AFP低濃度者常須結(jié)合影像診斷技術(shù)進(jìn)行隨訪，有助于及早確立診斷。肝癌常發(fā)生在慢性活性肝病基礎(chǔ)上故須加以鑒別。慢性肝炎，肝炎后硬化有19.9%～44.6%患者AFP增高，濃度多在25～200μg/L之間，良性肝病活動常先有丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，AFP呈相隨或同步關(guān)系，先高后低，一般在1～2月內(nèi)隨病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶下降，AFP隨之下降呈“一過性”。有時良好肝病活動AFP亦可呈反復(fù)波動、持續(xù)低濃度等動態(tài)變化，但必須警惕肝病活動的同時可能有早期癌存在。
⑵其他肝癌標(biāo)志物的檢測：近年來現(xiàn)血清AFP陰性的原發(fā)性肝癌有增多趨勢，因此，開發(fā)更新、更特異、更敏感的標(biāo)志物已成為緊迫的課題，尋找癌胚特性的同工酶及異質(zhì)體;尋找特異亞組成成份為當(dāng)前肝癌血清標(biāo)志物研究的方向。近年來國內(nèi)外報道對肝癌診斷具有較高價值的有：
①r-GT同工酶(GGTⅡ)：應(yīng)用聚丙烯酰胺梯度電泳分離法可顯示同工酶12條帶。Ⅰ´、Ⅱ、Ⅱ´帶是原發(fā)性肝癌的特異條帶，陽性率為79.7%，AFP陰性者此酶陽性率為72.7%。
②甲胎蛋白異質(zhì)體(Fuc AFP)：目前以扁豆凝集素(LCA)親和交叉免疫自顯影法測定AFP異質(zhì)體診斷價值為高。有二種異質(zhì)體即LCA非結(jié)合型(AFP-N-L)和結(jié)合型(AFP-R-L)。肝癌含AFP-N-L平均49.13±27.20%(0～100%)，<75%為肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性率86.0%，隨病情惡化而降低。非癌肝病AFP-N-L為93.30±7.66%，假陽性率為1.6%。
③異常凝血酶原：肝臟合成凝血酶原無活性前體，經(jīng)維生素K，r羧化為活性形式。肝癌時，肝癌細(xì)胞的微粒體內(nèi)維生素K依賴性羧化體系功能障礙，羥化酶活力下降，導(dǎo)致谷氨酸羧化不全，從而形成異常凝血酶原。最近人們發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞自由具有合成和釋放異常凝血酶原的功能。國內(nèi)用放射免疫自顯影法測定異常凝血酶原≥250μg/L，為標(biāo)準(zhǔn)，肝癌陽性率為69.4%，AFP低濃度和AFP陰性肝癌的陽性率分別為68.3%和65.5%，小肝癌符合率為62.2%，多數(shù)資料表明異常凝血酶原對原發(fā)性肝癌有較高的特異性性，各種非癌肝病、繼發(fā)性肝癌及良性肝腫瘤的假陽性極低，可能成為有價值的肝癌標(biāo)志物。
④血清巖藻糖苷酶(AFu)：AFu屬溶酶體酸性水解酶類，主要生理功能是參與巖糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代謝。AFu超過110Kat/L應(yīng)考慮原發(fā)性肝癌，國內(nèi)報道AFu診斷原發(fā)性肝癌的陽性率為81.2%，對AFP陰性肝癌和小肝癌陽性率分別為76.1%和70.8%，繼發(fā)性肝癌、良性肝占位病變均陰性，但肝硬化、慢性肝炎的假陽性較高。
⑤M2型丙酮酸激酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解中的關(guān)鍵酶，有L，R，M1M2(k)型4種同工酶，胎肝及肝癌組織中主要是M2(K)可視為一種癌胚蛋白，ELIS夾心法可測到Pg級微量靈敏度高的癌標(biāo)志。正常值為575.8±259.5ng/L肝癌者較正常高5倍，在小肝癌階段即明顯增高，分化愈差M2-PyK值得高愈明顯。陽性率5.2%，消化道腫瘤亦可升高，而肝炎、良性肝腫瘤不高。
⑥同工鐵蛋白(AIF)：同工鐵蛋白在肝癌時由于肝癌細(xì)胞合成增多，釋放速度加快故對肝癌診斷有一定意義。正常人為16～210μg/L300μg/L為診斷界值，肝癌患者72.1%超過此值，假陽性為10.3%，AFP陰性或低濃度AFP肝癌陽性率66.6%，<5cm的小肝癌陽性率62.5%。
⑦α-抗胰蛋白酶(AAT)：人肝癌細(xì)胞具有合成分泌AAT的功能，當(dāng)腫瘤合并細(xì)胞壞死和炎癥時升高，用免疫過氧化酶技術(shù)顯示肝癌時高于4000ng/L者占74.9%，良性肝病為3～10.9%，AFP陰性肝癌陽性率22.7%。
⑧醛縮酶同工酶A(ALD-A)：肝癌時ALD-A出現(xiàn)并增高>800ng/ml時有助診斷，AFP陰性肝癌陽性率為73.6%。
綜述上述肝癌標(biāo)志物對原發(fā)性肝癌尤其是AFP陰性病例的診斷有輔助意義，但仍不能取代AFP在肝癌診斷中的地位。根據(jù)實踐經(jīng)驗聯(lián)合檢測優(yōu)于單檢測，血清AFP檢測聯(lián)合1～2茂肝癌標(biāo)志物即可明顯提高原發(fā)性肝癌的陽性檢出率。臨床分析中尚應(yīng)結(jié)合病史、影像診斷學(xué)或組織學(xué)資料綜合判斷，才能得出準(zhǔn)確結(jié)論。
2、肝癌影像診斷學(xué)檢查：
⑴實時超聲顯像(us)：超聲顯像以其顯示實質(zhì)軟組織臟器病變的靈敏度高和對人體組織影響小兩大特點以及費(fèi)用低廉而廣泛用于臨床，隨小肝癌逐漸增大超聲顯像顯示內(nèi)部回聲由低回聲高回聲、混合回聲變化。直徑小于2cm的腫瘤常見低回聲結(jié)節(jié)型;2～3cm者顯示低回聲與周圍回聲頻率相同;3～5cm者多為周圍低回聲;而5cm以上者多為高回聲或混合回聲。隨腫瘤增大除上述多型性和多變性特點外，肝細(xì)胞癌尚具以下特征：
①聲暈 (Halo)具有清晰的腫瘤包膜，結(jié)節(jié)中心呈比較均勻高回聲而鄰近包膜部位為一低回聲暗環(huán)為“聲暈”，系纖維包膜或解釋為腫瘤周圍血管。
②結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)：在高回聲型腫瘤區(qū)內(nèi)具有不同回聲的結(jié)節(jié)，提示肝細(xì)胞癌中生長的新瘤灶。超聲顯像在作肝癌定位外，并可顯示門脈主干及其分枝內(nèi)有否癌栓形成，了解腫塊與大血管的解剖關(guān)系，有否癌腫播散及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對術(shù)前確定治療方案，估計切除可能性及選擇肝動脈栓塞適應(yīng)證和術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)均有重要價值。
近年來，彩色多普勒血流成像已廣泛用于臨床，除顯示占位病變外尚可顯示測量進(jìn)出腫瘤的血流，以鑒別占位病灶的血供情況，推測腫瘤性質(zhì)。超聲導(dǎo)引下穿刺活檢和瘤內(nèi)局部注射已廣泛用于小肝癌的診斷和治療。采用高分辯率的術(shù)中超聲顯像可精確定位以提高手術(shù)切除率。
⑵電子計算機(jī)斷層掃描(CT) 在各種影像檢查中，CT最能反映肝臟病理形態(tài)表現(xiàn)，如病灶大小、形態(tài)、部位、數(shù)目及有無病灶內(nèi)出血壞死等。從病灶邊緣情況可了解其浸潤性，從門脈血管的癌栓和受侵犯情況可了解其侵犯性，CT被認(rèn)為是補(bǔ)充超聲顯像估計病變范圍的首選非侵入性診斷方法。肝癌的CT表現(xiàn)，平掃表現(xiàn)：病灶一般為低密度，低于周圍肝實質(zhì)密度，部分病灶周圍有一層更低密度的環(huán)影(暈圈征)。結(jié)節(jié)型邊緣較清楚，巨塊型和混合型邊緣多模糊和部分清楚。增強(qiáng)表現(xiàn)：靜脈注射碘造影劑后病灶和肝組織密度得到不到程度的提高，謂之增強(qiáng)。包括：
①動態(tài)增強(qiáng)掃描;采用團(tuán)注法動態(tài)掃描或螺旋CT快速掃描，早期(肝動脈期)病灶呈高密度增強(qiáng)，高于周圍正常肝組織時間10～30秒，隨后病灶密度迅速下降，接近正常肝組織為等密度，此期易遺漏;病灶密度繼續(xù)下降肝組織呈低密度灶，此期可持續(xù)數(shù)分鐘，動態(tài)掃描早期增強(qiáng)圖易于發(fā)現(xiàn)腫塊直徑小于1cm或1～2cm的衛(wèi)星灶，亦有腲于小病灶的發(fā)現(xiàn)。
②非動態(tài)掃描：普通掃描每次至少15秒以上，故病灶所處肝臟層面可能落在上述動態(tài)掃描的任何一期而呈不同密度，極大部分病灶落在低密度期，因此病灶較平掃時明顯降低。門脈系統(tǒng)及其他系統(tǒng)受侵犯的表現(xiàn)：原發(fā)性肝癌門靜脈系統(tǒng)癌栓形成率高，增強(qiáng)較長顯示未強(qiáng)化的癌栓與明顯強(qiáng)化的血液間差異大，表現(xiàn)條狀充盈缺損致門脈主干或分支血管不規(guī)則或不顯影像。少數(shù)病人有下腔靜脈癌栓形成。肝門侵犯可造成肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，偶見腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹水等。肺部轉(zhuǎn)移在胸部CT檢查時呈現(xiàn)異常，比X線胸處敏感。
近年來新的CT機(jī)器不斷更新，CT檢查技術(shù)的不斷改進(jìn)，尤其是血管造影與CT結(jié)合技術(shù)如肝動脈內(nèi)插管直接注射造影劑作CT增強(qiáng)的CTA(CT-Angiography)、於腸系膜上動脈或脾動脈注射造影劑于門靜脈期行CT斷層掃描(CTAP)，以及血管造影時肝動脈內(nèi)注入碘化油后間隔2～3周行CT平掃的Lipiodol-ct，(Lp-CT)等方法，對小肝癌特別是1cm以的微小肝癌的檢出率優(yōu)于CT動態(tài)掃描。但上述多種方法中仍以CT平掃加增強(qiáng)列為常規(guī)，可疑病灶或微小肝癌選用CTA和CTAP為確診的最有效方法。
⑶磁共振成像(MRI)：肝癌時T1和T2馳豫時間延長，半數(shù)以上病例T1加權(quán)圖腫瘤表現(xiàn)為較周圍肝組織低信號強(qiáng)度或等信號強(qiáng)度，而在T1加權(quán)圖上均顯示高信號強(qiáng)度。原發(fā)性肝癌MRI的特性表現(xiàn)：
①腫瘤的脂肪變性，T1馳豫時間短，T1加權(quán)圖產(chǎn)生等或高信號，T2加權(quán)圖示不均勻的高信號強(qiáng)度，病灶邊緣不清楚，而肝癌伴纖維化者T1馳豫時間長則產(chǎn)生低信號強(qiáng)度。
②腫瘤包膜存在，T1加權(quán)圖表現(xiàn)為腫瘤周圍呈低信號強(qiáng)度環(huán)，T2加權(quán)圖顯示包膜不滿意。
③腫瘤侵犯血管，MRI優(yōu)點是不用注射造影劑即可顯示門靜脈肝靜脈分枝、血管的受壓推移，癌栓時T1加權(quán)圖為中等信號強(qiáng)度，T2加權(quán)圖呈高信號強(qiáng)度。
④子結(jié)節(jié)在T2加權(quán)圖為較正常肝實質(zhì)高的信號強(qiáng)度。
⑷原發(fā)性肝癌血管造造影：非損傷性方法如超聲、CT、MRI已能發(fā)現(xiàn)很多小肝癌。但血管造影在肝癌的診斷中仍占一定地位，對 2觀以下的小肝癌造影術(shù)往往能更精確迅速地作出診斷。目前國內(nèi)外仍沿用Seleinger經(jīng)皮穿刺激股動脈插管法行肝血管造影，以扭曲型導(dǎo)管超選擇成功率最高，為診斷肝癌，了解肝動脈走向和解剖關(guān)系，導(dǎo)管插入肝總動脈或肝固有動脈即可達(dá)到目的，如疑血管變異可加選擇性腸系膜上動脈造影。如目的在于栓塞治療，導(dǎo)管應(yīng)盡可能深入超選擇達(dá)接近腫瘤的供血動脈，減少對非腫瘤區(qū)血供影響。肝癌的血管造影表現(xiàn)有：
①腫瘤血管和腫瘤染色，是小肝癌的特征性表現(xiàn)，動脈期顯示腫瘤血管增生紊亂，毛細(xì)血管期示腫瘤染色，小肝癌有時僅呈現(xiàn)腫瘤染色而無血管增生。治療后腫瘤血管減少或消失和腫瘤染色變化是判斷治療反應(yīng)的重要指標(biāo)。
②較大腫瘤可顯示以下惡性特征如動脈位置拉直、扭曲和移位;腫瘤湖，動脈期造影劑積聚在腫瘤內(nèi)排空延遲;腫瘤包繞動脈征，腫瘤生長浸潤使被包繞的動脈受壓不規(guī)則或例僵直;動靜脈瘺，即動脈期顯示門靜脈影;門靜脈癌栓形成，靜脈期見到門靜脈內(nèi)有與其平行走向的條索狀“絨紋征”提示門靜脈已受腫瘤侵犯，有動靜脈瘺同時存在時此征可見于動脈期。血管造影對肝癌檢測力取決于病灶新生血管多少，多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易顯示。近年來發(fā)展有數(shù)字減影血管造影(DSA)，即利用電子計算機(jī)把圖像的視頻信號轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號，再將相減后的數(shù)據(jù)信號放大轉(zhuǎn)移成視頻信號，重建模擬圖像輸出，顯示背景清晰，對比度增強(qiáng)的造影圖像。肝血管造影檢查意義不僅在診斷，鑒別診斷，在術(shù)前或治療前要用于估計病變范圍，特別是了解肝內(nèi)播散的子結(jié)節(jié)情況;血管解剖變異和重要血管的解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤可提供正確客觀的信息。對送煤手術(shù)切除可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。血管造影檢查不列入常規(guī)檢查項目，僅在上述非創(chuàng)傷性檢查不能滿意時方考慮應(yīng)用。此外血管造影不僅起診斷作用，有些不宜手術(shù)的患者可在造影時立即進(jìn)行化療栓塞或?qū)肟拱┧幬锘蚱渌锩庖咧苿┑取?br /> ⑸放射性核素顯像肝膽放射性核素顯像是采用γ照像或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層儀(SPECT)近年來為提高顯像效果致力於，尋找特異性高、親和力強(qiáng)的放射性藥物，如放射性核素標(biāo)記的特異性強(qiáng)的抗肝癌的單克隆抗體或有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物的放射免疫顯象診斷已始用于臨床，可有效的增加放射活性的癌/肝比;99mTc-PMT(99mTc-吡多醛五甲基色氨酸)為一理想的肝膽顯像劑，肝膽通過時間短，肝癌、肝腺瘤內(nèi)無膽管系統(tǒng)供膽汁排泄并與PMT有一定親和力故可在肝癌、肝腺瘤內(nèi)濃聚停留較長時間，在延遲顯像(2～5小時)時肝癌和肝腺瘤組織中的99mTc-PMT仍滯留，而周圍肝實質(zhì)細(xì)胞中已排空，使癌或腺瘤內(nèi)的放射性遠(yuǎn)高于正常肝組織而出現(xiàn)“熱區(qū)”。故臨床應(yīng)用于肝癌的定性定位診斷;如用于AFP陰性肝癌的定性診斷;鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌;肝外轉(zhuǎn)移灶的診斷和肝腺瘤的診斷。由于肝細(xì)胞癌陽性率僅60%左右，且受儀器分辯力影響，2cm以內(nèi)的病變尚難顯示，故臨床應(yīng)用尚不夠理想。
3、肝組織活檢或細(xì)胞學(xué)檢查近年來在實時超聲或CT導(dǎo)引下活檢或細(xì)針穿刺行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，是目前獲得2cm直徑以下小肝癌確診的有效方法。但近邊緣的肝癌易引起肝癌破裂，此外，并有針道轉(zhuǎn)移的危險。
綜上所述，若AFP明顯升高，加上典型超導(dǎo)圖像可初步診斷原發(fā)性肝癌;對AFP陰性或低濃度者應(yīng)適當(dāng)選擇AFP以外的肝癌標(biāo)志物，影象診斷亦有定性、定位診斷價值，CT檢查造影劑增強(qiáng)或動態(tài)增強(qiáng)掃描，有助于肝癌診斷。磁共振的特征性表現(xiàn)可助肝癌的診斷和鑒別診斷，放射免疫顯象診斷有較高特異性。微小肝癌的診斷和與某些小的良性病變的鑒別尚有待深入研究。
肝癌的實驗室檢查指標(biāo)主要包括肝癌標(biāo)志物、肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)等。
1.肝癌標(biāo)志物　理想的肝癌標(biāo)志物，應(yīng)該是存在于患者血清中，具有高度的靈敏度和特異性，而且能正確反映其負(fù)荷程度，使之能用于輔助診斷、療效評估、預(yù)后判定、復(fù)發(fā)與否的標(biāo)志。
①甲胎蛋白(AFP)：眾所周知，AFP是當(dāng)前診斷肝癌最有特異性的標(biāo)志物，但仍存在30%～40%的假陰性和2%假陽性問題。目前文獻(xiàn)已報道的肝癌標(biāo)志物達(dá)數(shù)十種之多，主要為以下幾類：AFP、AFP單抗、AFP異質(zhì)體。
②血清酶：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及其同工酶、巖藻糖苷酶(AFU)、α1-抗胰蛋白酶(AAT)、醛縮酶同工酶A(ALD-A)、堿性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)、5’-核苷磷酸二酯酶同工酶V(5-NPP-Ⅴ)、丙酮酸激酶同工酶(PyK)、胎盤型?a href="http://xbk.39.net/xbk/9b445.html" target="_blank" class=blue>入贅孰腟-轉(zhuǎn)移酶(GST)等。
③其他標(biāo)記物如異常凝血酶原(DCP)、鐵蛋白和酸性鐵蛋白等。在尋找新的更有效的特異性肝癌標(biāo)志物同時，人們也對肝癌已有的多種標(biāo)志物進(jìn)行優(yōu)化篩選、擇優(yōu)組合、綜合觀察，大大提高了肝癌診斷準(zhǔn)確性。
(1)AFP類標(biāo)記物：
①AFP已成為目前肝癌診斷最好的標(biāo)記物：自從1956年發(fā)現(xiàn)AFP，1964年證實從肝癌病人血清中可以檢測出AFP，并在20世紀(jì)60年代末廣泛應(yīng)用于臨床以來，AFP已成為目前肝癌診斷最好的標(biāo)記物。AFP由Bergstrand和Czar于1956年在人胎兒血清中首次發(fā)現(xiàn)，為一種胚胎專一性甲種球蛋白，由胚肝實質(zhì)細(xì)胞和卵黃囊細(xì)胞合成。胎兒從6周開始血中出現(xiàn)AFP，至12周時達(dá)最高峰，含量在4g/L以上。出生5周后血清中AFP用常規(guī)方法已不能測出。放射免疫法測定正常人為1～20µg/L。1963年，Abelev首先發(fā)現(xiàn)小鼠接種肝癌可合成AFP，隨后Tatarinov在原發(fā)性肝癌患者血清中檢測到AFP，并由此廣泛地應(yīng)用于臨床和普查。此外，妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤、繼發(fā)性肝癌和消化道癌中的少數(shù)也可呈血清AFP陽性。1977年，全國第1屆肝癌協(xié)作會議提出單項AFP檢測診斷原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)：AFP對流法陽性或定量≥400µg/L，持續(xù)2個月以上，并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤者。將AFP檢測用于自然人群和高危人群普查以來，經(jīng)大量研究證明AFP能夠提高亞臨床期肝癌的檢出率，從而使肝癌患者獲得的早期診斷、早期治療的機(jī)會明顯提高，五年生存率以數(shù)倍上升，成為目前檢測肝癌最有特異性的腫瘤標(biāo)記物。AFP是由590個氨基酸組成的糖蛋白，糖分占4%，分子量為6.4萬～70萬，等電點4.75，沉降系數(shù)4.55，半衰期為3～7天。不同組織來源的AFP糖分及糖鏈結(jié)構(gòu)存在異質(zhì)性。分子結(jié)構(gòu)大體相同，不同糖鏈或蛋白質(zhì)等電點的AFP稱為AFP異質(zhì)體(AFP variant)。AFP異質(zhì)體可利用外源性植物凝集素和AFP糖鏈結(jié)合能力的差異進(jìn)行分離。
②AFP的檢測方法：有瓊脂擴(kuò)散法、對流免疫電泳法、血凝法、放射免疫測定、火箭電泳自顯影、酶聯(lián)免疫法等。其中擴(kuò)散法和對流法因不夠敏感而較少采用。
③AFP的臨床應(yīng)用價值：
A.AFP為臨床診斷原發(fā)性肝癌高度專一性的指標(biāo)：臨床發(fā)現(xiàn)約60%～70%的原發(fā)性肝癌AFP升高，如按標(biāo)準(zhǔn)診斷，假陽性率僅為2%。
B.鑒別診斷原發(fā)性肝癌與其他肝?。涸l(fā)性肝癌患者血清中AFP常持續(xù)500µg/L以上，ALT多正常或輕度升高?；駻FP呈低濃度陽性，但多呈不斷上升或持續(xù)不變或呈馬鞍型改變，且與ALT動態(tài)變化不一致。而慢性活動肝病患者血清中AFP含量很少在400µg/L以上，AFP升高常為一過性的，不超過2個月，且與ALT變化相平行。檢測AFP異質(zhì)體更有利于鑒別。扁豆凝集素(LCA)結(jié)合型AFP在慢性肝炎、肝硬化患者中只占AFP總量的3%～6.3%，而在原發(fā)性肝癌中占45%～47.8%。以LCA結(jié)合型AFP的百分含量≥25%作為肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性為73.5%～84.3%，特異性為97%～98.6%。
C.提高早期診斷率：能在肝癌臨床癥狀出現(xiàn)前6～12個月作出診斷，通過普查，早期發(fā)現(xiàn)肝癌。上海市197l～1976年普查196萬人，檢出300例，其中亞臨床肝癌134例，占44.4%。
D.評價手術(shù)或其他療法的療效，判斷預(yù)后：AFP陽性肝癌根治性切除的，AFP在術(shù)后1～2個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰。術(shù)后AFP不能降至正?；蚪刀鴱?fù)升者，提示有癌細(xì)胞殘存。是反映病情動態(tài)變化和評估療效的敏感指標(biāo)，觀察肝癌患者經(jīng)其他療法后的AFP變化，亦可判斷療效和估計預(yù)后。
E.早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移：術(shù)后每月用AFP及B超監(jiān)測隨訪，可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)癌以便及時治療。兩年后檢查的間隔時間可相對延長。能檢出根治性切除術(shù)后亞臨床期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。
④肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：1977年制訂的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)為如無其他肝病活動依據(jù)，排除妊娠和生殖腺胚胎性腫瘤，AFP≥500µg/L持續(xù)1個月或AFP≥200µg/L持續(xù)2個月者即可診斷肝癌。近年來，結(jié)合影像學(xué)檢查對肝癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)又進(jìn)行了補(bǔ)充。1990年全國腫瘤防治辦公室和中國抗癌協(xié)會合編的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范原發(fā)性肝癌》補(bǔ)充如下：
A.如無其他肝病依據(jù)，對流法或放射免疫法AFP>400µg/L持續(xù)4周以上，并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌者。
B.影像學(xué)檢查有明顯肝實質(zhì)性占位病變，能排除肝血管瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌，并具有下列條件之一者：a.AFP≥200µg/L;b.典型的原發(fā)性肝癌影像學(xué)表現(xiàn);c.無黃疸而ALP或GGT明顯增高;d.遠(yuǎn)處有明確的轉(zhuǎn)移性病灶或血性腹水，或在腹水中找到癌細(xì)胞;e.明確的乙型肝炎標(biāo)志陽性的肝硬化。
⑤非癌性肝病AFP的增高：除了原發(fā)性肝癌以外，AFP在非癌性肝病，特別是病毒性肝炎及肝硬化，常存在一過性增高(見表2)。研究資料顯示：在非癌性肝病中，AFP濃度多在200µg/L以下，且為一過性，產(chǎn)生AFP升高的機(jī)制與肝細(xì)胞的再生有關(guān)。此外，肝炎病毒對AFP合成基因的去抑制作用也可能是AFP增高的機(jī)制之一。由于肝癌多數(shù)是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生，所以對AFP水平較高的肝病患者需警惕合并肝癌的可能性。從上述資料來看，非癌性肝病AFP多在200µg/L之下，且多呈一過性，而肝癌多在200µg/L以上，呈持續(xù)性高峰或動態(tài)上升，所以動態(tài)觀察AFP濃度變化，結(jié)合影像學(xué)檢查，基本上能得到正確的診斷。在其他疾病如胚胎癌、胃癌等腫瘤中，有時AFP也明顯增高，給臨床診斷造成一定的困難。少數(shù)消化道癌，特別是繼發(fā)肝轉(zhuǎn)移的胃癌，其中約15%的患者AFP陽性，但絕大多數(shù)AFP水平在100µg/L以下，僅1%～2%的患者可高于200µg/L，最高者可達(dá)120000µg/L以上。如果切除了肝癌原發(fā)灶即使保留轉(zhuǎn)移灶，AFP也可以降至正常水平。
(2)AFP異質(zhì)體：AFP是一組糖蛋白，在原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌、胚胎細(xì)胞瘤和各種良性肝病中增高的AFP，其糖鏈結(jié)構(gòu)有所不同。應(yīng)用外源性凝集素結(jié)合的AFP分子，可以形成具有各種不均一性的分子異質(zhì)體，部分異質(zhì)體AFP與刀豆素A(ConA)有親和性，另一部分則與扁豆凝集素(LCA)有親和性。因此將AFP分為ConA親和型和不親和型，LCA親和型與不親和型。通過異質(zhì)體分析，可以鑒別各種AFP增高性疾病。有資料表明，根據(jù)異質(zhì)體不同含量能夠鑒別良惡性肝病，肝癌陽性檢出率高達(dá)85%以上，但應(yīng)注意良性肝病約有30%假陽性。在肝癌和胚胎性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，肝癌AFP以ConA親和型為主，而畸胎瘤和胃癌肝轉(zhuǎn)移則以ConA不親和型為主。
(3)異常凝血酶原(DCP)：凝血酶原前體在缺乏維生素K或服用維生素K拮抗劑后不能轉(zhuǎn)化為凝血酶原而釋放入血中，即為異常凝血酶原(abnormal prothrombin，AP)。其N端的谷氨酸殘基未經(jīng)羧基化，故又稱脫羧基凝血酶原(descarboxy prothrombin，DCP)。它在一般凝血試驗中無活性。正常人血漿不存在異常凝血酶原。1984年發(fā)現(xiàn)肝癌病人可測得DCP，可能為肝癌標(biāo)志物。原發(fā)性肝癌患者血清中DCP升高與膽道梗阻或其他原因引起維生素K缺乏所致的DCP升高不同，兩者可通過維生素K治療試驗加以鑒別。與AFP比較而言，DCP作為單項肝癌標(biāo)志物，陽性率為67.3%，但異常凝血酶原由良性肝病引起的假陽性率則較AFP低，故在鑒別良性肝病時優(yōu)于AFP，兩者合用可減少假陽性，因此可用于鑒別良、惡性肝病。在AFP陰性的肝癌中，DCP陽性率仍保持高水平，陽性率可達(dá)61.9%，所以它有助于AFP陰性肝癌的診斷。小肝癌患者血清DCP陽性率僅19%，直徑3～5cm肝癌患者陽性率約55.6%，大肝癌則達(dá)66.2%，而慢性肝病DCP陽性率僅為14.8%，所以DCP雖對肝癌的診斷與鑒別診斷有幫助，但對肝癌的早期診斷尚不夠理想。
(4)α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)：AFU是一種廣泛存在于人和動物組織液中的溶酶體水解酶，參與糖蛋白、糖脂等多種生物活性物質(zhì)的分解代謝。可用分光光度比色法或熒光比色法檢測其活性，正常值為450mmol/(ml·h)。肝細(xì)胞癌患者血清中AFU活性顯著高于肝硬化和繼發(fā)性肝癌，對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性為75%，特異性90%，對AFP陰性肝癌的陽性檢出率為80.8%。但AFU高亦可見于病毒性肝炎、糖尿病、突眼性甲狀腺腫及胃腸道癌腫。
(5)堿性磷酸酶(ALP)同工酶：ALP在各種阻塞性黃疸患者血清中都可升高，肝癌患者80%～90%ALP升高，小肝癌約10%陽性，但缺乏特異性。ALP同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)對肝癌診斷相對特異，但陽性率較低，僅為24.8%，由于其敏感性不高，不宜作為肝癌的篩選指標(biāo)。由于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌均能引起梗阻性黃疸，ALP濃度與梗阻程度、持續(xù)時間呈正比，因此，在鑒別診斷中應(yīng)綜合分析，加以判斷。
(6)5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶Ⅴ(5’-NPDV)：5’-NPDV可出現(xiàn)在肝癌患者血清中，在AFP陽性肝癌中陽性率達(dá)84.6%～85.7%，在AFP陰性肝癌中為56.4%～91.0%，但特異性不高，在肝臟良性病變和轉(zhuǎn)移性肝癌中均可出現(xiàn)，特別是后者，其陽性率可達(dá)83%。
(7)GGT同工酶：肝癌患者GGT陽性率高達(dá)90%以上，但缺乏特異性，其中有三種腫瘤相關(guān)的同工酶(Ⅰ’、Ⅱ’、Ⅲ’)統(tǒng)稱為GGT-Ⅱ，肝癌患者陽性率為79%，AFP陰性肝癌和小肝癌的陽性率分別為84.0%和78.6%。近年開展的GGT-Ⅱ定量測定，陽性診斷率有一定提高。目前認(rèn)為GGT-Ⅱ?qū)Ω伟┤杂休^大的診斷價值。
(8)鐵蛋白與同工鐵蛋白：鐵蛋白經(jīng)等電聚焦法和聚丙烯酰胺凝膠電泳可分為A、B、C三種，分別是堿性、中性和酸性鐵蛋白?？傝F蛋白對肝癌診斷特異性不高，而酸性鐵蛋白多由肝癌細(xì)胞產(chǎn)生，特異性相對高，肝癌患者陽性率約為80%。
(9)醛縮酶(ALD)同工酶：ALD是糖酵解過程中果糖分解的關(guān)鍵酶之一。A型來自肌肉，B型來自肝臟，C型來自腦組織，胎兒期主要是A型。原發(fā)性肝癌時ALD-A升高，陽性率為76%。轉(zhuǎn)移性肝癌及其他消化道惡性腫瘤，如腺癌等也見升高。ALD-A陽性率不高，且缺乏特異性。
(10)丙酮酸激酶同工酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解過程中的關(guān)鍵酶。它有L、R、M1和M2四型同工酶。肝細(xì)胞癌患者M(jìn)2-PyK陽性率可達(dá)93%，而良性肝病大多正常。其他消化道惡性腫瘤、肌肉疾病及溶血性疾病也可見M2-PyK升高。
(11)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)：肝癌患者血清中GST為正常人的25倍，肝癌診斷陽性率為89.5%。而在慢性肝病患者中較低，有助于肝癌與良性肝病的鑒別。
(12)αl-抗胰蛋白酶(αl-AT)：αl-AT為肝細(xì)胞合成的蛋白酶抑制劑。對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率可達(dá)86.7%，但特異性僅為50%。在炎癥性腸病、良性肝病均可增高，假陽性率較高。
其他標(biāo)志物：其他肝癌標(biāo)志物有α1-AAT、α1-AAT異質(zhì)體，假尿苷、CA19-9、CA50等。它們對肝癌的靈敏度和特異性均較高，但不能有效地、特異地區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌。近年報道血清Ⅳ型膠原在肝臟良、惡性腫瘤中有鑒別診斷價值，準(zhǔn)確率達(dá)90.8%，對肝癌的敏感性和特異性分別為91.48%和89.65%，與AFP聯(lián)合測定，敏感性可達(dá)95.74%。
(13)AFP mRNA近年的研究揭示，肝癌患者血清中還可以檢出一些與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作為對肝癌轉(zhuǎn)移與否，病程進(jìn)展與預(yù)后的判斷指標(biāo)。
AFP mRNA在肝癌組織中陽性表達(dá)率為76.9%。伴有慢性肝病，尤其是中、重度肝硬化的肝癌組織中，AFP mRNA表達(dá)的陽性率可達(dá)88.8%，癌旁為69.4%，無慢性肝病或肝硬化的肝癌組織中AFPm RNA陽性率為50%，癌旁組織中無AFP表達(dá)。由此可見，AFP蛋白是由肝癌細(xì)胞特異性表達(dá)。1994年日本Matsumura應(yīng)用套式反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PER)檢測33例肝癌外周血有核細(xì)胞成分發(fā)現(xiàn)，17例(52%)有AFP的mRNA存在，在15%的肝硬化患者和12%的慢性肝炎患者血清中均發(fā)現(xiàn)AFP mRNA表達(dá)，但正常人血清中則無表達(dá)。肝癌患者AFP mRNA的過量表達(dá)與HBV標(biāo)志無明顯關(guān)系，而與腫瘤大小、血清AFP水平相關(guān)。發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝癌患者血清中AFP mRNA陽性表達(dá)率為100%，無轉(zhuǎn)移的肝癌患者AFP mRNA陽性率為41%。AFP mRNA陽性表達(dá)說明外周血中有散在的肝癌細(xì)胞存在。由于腫瘤的轉(zhuǎn)移取決于腫瘤細(xì)胞的選擇性和宿主反應(yīng)性之間的平衡狀態(tài)，因此血液循環(huán)中可能僅僅出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞而暫無轉(zhuǎn)移灶形成。但AFP mRNA可以作為肝癌有無微小轉(zhuǎn)移灶的指標(biāo)，對肝癌的預(yù)后判斷及選擇肝移植受者有重要參考價值。分析AFP mRNA與肝癌分期、門靜脈癌栓、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤大小、血清AFP濃度以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期肝癌患者血清AFP mRNA陽性達(dá)73.3%，而Ⅰ期為19.35%。對于肝內(nèi)有衛(wèi)星癌結(jié)節(jié)、門靜脈癌栓、癌灶直徑大于5cm、血清AFP大于400µg/L及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者陽性率分別為73.33%、91.67%、47.37%、50.91%和100%，明顯高于平均水平(44.87%)，證明隨著肝癌病程的惡性演化，AFP mRNA在血清中的陽性檢出率逐漸增高，在一定程度上可以反映術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的趨勢，能作為臨床判斷肝癌預(yù)后的客觀指標(biāo)之一。
(14)CD44v mRNA CD44v是存在于細(xì)胞表面的黏附分子，參與細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-間質(zhì)之間的反應(yīng)。CD44v是指標(biāo)準(zhǔn)的CD分子被至少5個外顯子以不同的組合剪接而成。單個細(xì)胞可以表達(dá)2個或更多的CD44v，它們能使腫瘤細(xì)胞黏附在宿主細(xì)胞外間質(zhì)或基底膜上，促使癌細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。
肝癌細(xì)胞存在多種CD44v，通過特異性結(jié)合擴(kuò)增腫瘤CD44v引物，檢測外周血清中的CD44v mRNA，可以判斷外周血中是否有肝癌細(xì)胞存在以及這些癌細(xì)胞侵襲能力的大小。所以CD44v mRNA也可以作為判定肝癌預(yù)后和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。
國內(nèi)劉鵬飛等報道，在66.7%(10/15例)的肝癌血清中可以檢測到CD44v mRNA，經(jīng)手術(shù)切除癌腫后，CD44v mRNA陽性組復(fù)發(fā)率達(dá)100%，而陰性組僅為25%。在AFP陰性肝癌患者中，CD44v仍有陽性表達(dá)，提示CD44v在肝癌的診斷及監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)方面可作為AFP重要的互補(bǔ)指標(biāo)。
(15)細(xì)胞間黏附分子-Ⅰ：最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞表面一種物質(zhì)-細(xì)胞間黏附分子-Ⅰ在肝癌細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，當(dāng)肝癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時，其表達(dá)量可成倍增高。所以，細(xì)胞間黏附分子-Ⅰ有望成為新的肝癌轉(zhuǎn)移標(biāo)志物。由于肝細(xì)胞可以合成白蛋白，所以檢測外周血白蛋白mRNA亦可以作為預(yù)測肝癌轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。
2.肝功能檢查肝功能檢查對了解肝病背景資料、肝功能現(xiàn)況、指導(dǎo)肝癌治療和判斷預(yù)后有重要參考意義。
在肝癌早期階段，膽紅素一般處于正常范圍，臨床上無黃疸。少數(shù)位于肝門等特殊部位的腫瘤因壓迫膽管可出現(xiàn)阻塞性黃疸。膽紅素呈進(jìn)行性升高，多預(yù)示病情已屬晚期，主要是因腫大的癌塊壓迫或肝功能嚴(yán)重?fù)p害所致。白/球蛋白倒置是肝功能失代償?shù)闹匾笜?biāo)，由于肝癌多合并肝硬化等慢性肝損害，所以往往早期可以出現(xiàn)，隨著肝癌體積的增大、肝功能損害的加重而更顯著。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alamine aminotransferase，ALT)或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartase aminotransferase，AST)因肝細(xì)胞受損而釋放入血，轉(zhuǎn)氨酶水平是衡量肝細(xì)胞受損程度的一項指標(biāo)。由于肝功能的損害、凝血因子生成減少、凝血酶原時間延長，當(dāng)其延長至正常值2倍以上時，提示患者難以耐受手術(shù)。GGT明顯升高多因為腫瘤巨大或門靜脈癌栓形成或合并活動性肝炎所致，GGT過高者預(yù)后差。
3.肝炎病毒血清學(xué) 肝炎病毒特別是乙型肝炎病毒感染在我國與肝癌關(guān)系極為密切，HBV血清學(xué)標(biāo)志物是診斷肝癌的一項重要參考依據(jù)。肝癌患者HBsAg陽性率達(dá)89.5%(正常人群為12.5%)，抗HBcAb達(dá)96.5%。如HBV的五項血清學(xué)指標(biāo)(HBsAg，HB-sAb，HBeAg，HBeAb，HBeAb)均陰性，而HBV-DNA亦陰性患者，患肝癌可能性極小，借此可與繼發(fā)性肝癌相鑒別。
4.免疫學(xué)指標(biāo) 免疫指標(biāo)是對機(jī)體免疫功能的檢測，有助于了解機(jī)體的抗病能力和治療效果。常用的指標(biāo)有結(jié)核菌素試驗(OT試驗)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗、自然殺傷細(xì)胞(NK)、巨噬細(xì)胞活力等。
5.微量元素通過對肝炎、肝硬化、肝癌患者以及正常人血清中微量元素的檢測分析發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清Cu含量明顯高于肝硬化組和正常對照組，血清Cu的水平與AFP水平無關(guān)，但與患者的預(yù)后有一定的關(guān)系，在肝癌和肝硬化組明顯增高，血清Al、血清Mg及血硒含量明顯降低。
6.肝穿刺活體組織檢查肝穿刺活檢對確定診斷有一定幫助。但由于其陽性率不高，可能導(dǎo)致出血，癌腫破裂和針道轉(zhuǎn)移等，一般不作為常規(guī)方法。對無法確診的肝內(nèi)小占位，在B超下行細(xì)針穿刺活檢，可望獲得病理學(xué)證據(jù)。