原發(fā)性肝癌

今尚不清楚，根據(jù)高發(fā)區(qū)流行病學(xué)調(diào)查，以下因素可能與肝癌流行有關(guān)。
(一)發(fā)病原因
HCC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未確定，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，在世界任何地區(qū)都同樣發(fā)現(xiàn)，任何原因?qū)е碌穆愿尾《伎赡茉诟伟┌l(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多。我國(guó)肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危險(xiǎn)因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長(zhǎng)期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動(dòng)性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來(lái)研究著重于乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B1和其他化學(xué)致癌物質(zhì)。
1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴發(fā)HCC。HCC常發(fā)生于肝硬化的基礎(chǔ)上，世界范圍內(nèi)，大約70%的原發(fā)性肝癌發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上。英國(guó)報(bào)告肝癌患者合并肝硬化的發(fā)生率為68%～74%，日本約占70%。死于肝硬化的患者，尸檢原發(fā)性肝癌的檢出率為12%至25%以上。我國(guó)1949～1979年500例尸檢肝癌的肝硬化合并率為84.6%。第二軍醫(yī)大學(xué)報(bào)告1102例手術(shù)切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2%，且全部為肝細(xì)胞癌，膽管細(xì)胞癌均無(wú)肝硬化。并不是所有類型的肝硬化患者都具有同樣的肝癌發(fā)生率。肝癌多發(fā)生于乙型肝炎、丙型肝炎的結(jié)節(jié)性肝硬化，而膽汁性、血吸蟲性、酒精性、淤血性肝硬化較少合并肝癌。國(guó)外報(bào)道死于原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者，尸檢肝癌為3%，而死于HBsAg陽(yáng)性的慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化的患者，尸檢肝癌為40%以上。國(guó)內(nèi)334例結(jié)節(jié)型肝硬化尸檢材料中，肝癌發(fā)現(xiàn)率為55.9%。早期的報(bào)道，肝癌合并肝硬化以大結(jié)節(jié)型為主，占73.6%，而第二軍醫(yī)大學(xué)對(duì)20世紀(jì)80年代以來(lái)手術(shù)切除的1000例肝癌標(biāo)本的研究顯示，肝硬化合并率為68%，并以小結(jié)節(jié)型肝硬化為主，占54.4%，混合型肝硬化占29.3%，大結(jié)節(jié)型肝硬化僅占16.3%。提示隨著對(duì)肝炎診治水平的提高，輕型肝炎較重型肝炎更為多見，前者以形成小結(jié)節(jié)肝硬化為主。
化學(xué)致癌物質(zhì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，再生結(jié)節(jié)是肝細(xì)胞向癌腫轉(zhuǎn)變的促進(jìn)因子。酒精性肝硬化多屬小結(jié)節(jié)性，在戒酒后小結(jié)節(jié)漸轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)，癌變率亦隨著提高，支持了以上論點(diǎn)。其他原因所致的肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病及Budd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎，均可并發(fā)HCC。肝硬化癌變的機(jī)制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導(dǎo)致癌的形成;第二種解釋是，肝硬化時(shí)肝細(xì)胞快速的轉(zhuǎn)換率，使得這些細(xì)胞對(duì)環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細(xì)胞的損傷，在損傷修復(fù)之前，發(fā)生DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細(xì)胞。
資料顯示約有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在無(wú)肝硬化肝癌中，HBsAg陽(yáng)性率也高達(dá)75.3%，提示慢性肝炎可以不經(jīng)過(guò)肝硬化階段，直接導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。HBV或HCV感染所致肝細(xì)胞損害和再生結(jié)節(jié)形成，是肝硬化肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)。當(dāng)HBV感染宿主肝細(xì)胞后，以基因整合形式存在的為主，并不造成肝細(xì)胞的壞死和增生，則可能在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，不發(fā)生肝硬化而直接導(dǎo)致肝癌。
2.乙型肝炎病毒 原發(fā)性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCC高發(fā)區(qū)人群HBsAg陽(yáng)性率較低發(fā)區(qū)為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標(biāo)志物的陽(yáng)性率高達(dá)90%，顯著高于健康人群。HCC發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)的流行之間存在著正相關(guān)關(guān)系，而且還存在著地理上的密切關(guān)系。
(1)HBV與HCC的相關(guān)性可從以下幾點(diǎn)來(lái)闡明：
①HCC與HBsAg攜帶者的發(fā)生率相平行：原發(fā)性肝癌高發(fā)的地區(qū)同時(shí)也是HBsAg攜帶率較高的地區(qū)，而肝癌低發(fā)區(qū)的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國(guó)人群中HBsAg的攜帶率大約為10%，全國(guó)有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬(wàn)新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發(fā)的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1%。
②肝癌患者的慢性HBV感染的發(fā)生率明顯高于對(duì)照人群：第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg陽(yáng)性率為68.6%;上海市中山醫(yī)院992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1%，抗HBc陽(yáng)性率為72.1%;均顯著高于我國(guó)自然人群中10%的HBsAg攜帶率。臺(tái)灣報(bào)道，HBsAg攜帶率為15%，而肝癌患者中為80%，抗HBc陽(yáng)性率可達(dá)95%。即使在原發(fā)性肝癌低發(fā)的地區(qū)，肝癌患者HBV感染的發(fā)生率也顯著高于自然人群。如美國(guó)，肝癌患者抗HBc陽(yáng)性率為24%，是對(duì)照組的6倍。英國(guó)肝癌患者HBsAg陽(yáng)性率為25%，也顯著高于自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過(guò)氧化酶技術(shù)檢測(cè)，約80%的肝癌標(biāo)本中，癌旁組織或肝細(xì)胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內(nèi)有HBcAg;地衣紅染色顯示，肝癌標(biāo)本中HBsAg陽(yáng)性率為70.4%～90%，顯著高于對(duì)照組的4.7%。
HCC患者血清內(nèi)常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽(yáng)性，其中以s抗原、c抗體雙陽(yáng)性為多見。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)e抗體陽(yáng)性也多見。
③HCC的家族聚集見于HBsAg陽(yáng)性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說(shuō)明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。
④s抗原陽(yáng)性的肝癌，其非癌細(xì)胞胞漿內(nèi)也可有s抗原。
⑤人肝癌細(xì)胞株可分泌HBsAg和AFP。
⑥HCC患者的癌細(xì)胞有HBV-DNA整合。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列。某些人肝癌細(xì)胞株可持續(xù)分泌HBsAg和AFP。自Alexander發(fā)現(xiàn)人肝癌細(xì)胞株P(guān)LC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細(xì)胞株都產(chǎn)生HBsAg。
⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動(dòng)物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關(guān)系研究提供重要線索，并成為病因研究的模型。國(guó)外發(fā)現(xiàn)土撥鼠肝癌的發(fā)生與肝炎有關(guān)，我國(guó)亦發(fā)現(xiàn)啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關(guān)。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過(guò)程。綜上所述，HBV感染是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要因素。盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關(guān)系密切，但是HBV導(dǎo)致肝癌發(fā)生的確切機(jī)制和過(guò)程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學(xué)的研究為HBV的致癌機(jī)制提供了新的證據(jù)。
⑧同一人群中，HCC在s抗原攜帶者的發(fā)病率遠(yuǎn)比非s抗原攜帶者為高。在一項(xiàng)前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發(fā)現(xiàn)肝癌49例，患肝癌的危險(xiǎn)性較對(duì)照組高出250倍。
(2)在HCC發(fā)病過(guò)程中，HBV幾乎被肯定是一個(gè)始發(fā)因子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色體的缺失和轉(zhuǎn)位。
②土撥鼠肝病毒整合常激活細(xì)胞原癌基因(N，C-myc)。
③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細(xì)胞的分化和細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)。
④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉(zhuǎn)錄子反式激活病毒和細(xì)胞促進(jìn)因子。
⑤HBV的X基因蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠中具有轉(zhuǎn)化癌基因的活性。
(3)HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機(jī)制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)。HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補(bǔ)的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區(qū)、X基因、C區(qū)及P基因。S區(qū)編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg，C區(qū)編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細(xì)胞的DNA后，可能通過(guò)與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導(dǎo)致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細(xì)胞的HBV X基因的產(chǎn)物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過(guò)激活某些細(xì)胞調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致肝癌。
3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年開始，HCV與HCC之間的關(guān)系開始得到重視。隨著非HBV相關(guān)HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實(shí)。據(jù)信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報(bào)道HCV感染是HCC發(fā)生的一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素。在日本和意大利HBV感染者相對(duì)較少，而其他環(huán)境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關(guān)的HCC發(fā)生率下降，但總的HCC發(fā)生率變化不大甚至上升，說(shuō)明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因?qū)W中發(fā)現(xiàn)77%甚至高達(dá)80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)HCC組織內(nèi)有HCV系列。對(duì)401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽(yáng)性組，HCC累積危險(xiǎn)率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發(fā)展為HCC。Ikeda等在一項(xiàng)為期15年的觀察中發(fā)現(xiàn)，慢性HCV性肝硬化發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性要大于HBV性肝硬化約3倍。國(guó)內(nèi)王春杰應(yīng)用免疫組化方法對(duì)102例HCC組織進(jìn)行HCV及HBV抗原定位研究，發(fā)現(xiàn)HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽(yáng)性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽(yáng)性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺(tái)灣，最低是美國(guó)、非洲、印度和遠(yuǎn)東的其他國(guó)家。從王春杰的研究結(jié)果看，我國(guó)HCC中HCV陽(yáng)性率與日本相近。HCV由于其基因的高復(fù)制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛(wèi)，易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續(xù)的肝細(xì)胞變性和壞死，為其致癌的機(jī)制之一，而這種致癌并非HCV直接轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞作用，而可能是在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化中起間接作用，如活化生長(zhǎng)因子、激活癌基因或DNA結(jié)合蛋白的作用?？笻CV陽(yáng)性的肝癌病人，其肝組織中多數(shù)能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發(fā)生癌變機(jī)制的假說(shuō)。
第二軍醫(yī)大學(xué)檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽(yáng)性率分別為11.5%、9.3%和10%。結(jié)果表明我國(guó)肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國(guó)肝癌的主要病因。但近年來(lái)，與輸血和使用生物制品有關(guān)的HCV感染有增多趨勢(shì)，并可能導(dǎo)致某些HBsAg陰性肝癌的發(fā)生，因此對(duì)HCV的預(yù)防和診治不容忽視。
4.黃曲霉毒素(aflatoxin，AFT) AFT產(chǎn)生于黃曲霉菌(Aspergillus flauus)，為一群毒素，根據(jù)顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)，前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強(qiáng)，與HCC的關(guān)系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據(jù)。非洲、東南亞地區(qū)均存在AFT污染越重，HCC發(fā)病越高的關(guān)系。我國(guó)啟東、扶綏和崇明島是我國(guó)三大HCC高發(fā)區(qū)，霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發(fā)區(qū)的一種致癌因素。AFT在HCC的發(fā)病中是屬原發(fā)抑或促發(fā)作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發(fā)生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎(chǔ)上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長(zhǎng)速度比不喂飼同類食物的為快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個(gè)地區(qū)所作的相關(guān)性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態(tài)是致癌指標(biāo)，而AFT對(duì)以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，來(lái)自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計(jì)值和男性HCC最低發(fā)生率間存在正相關(guān)關(guān)系。用多元分析評(píng)價(jià)AFT和HBsAg對(duì)HCC發(fā)生率的聯(lián)合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國(guó)也有學(xué)者在廣西地區(qū)研究了AFB1、HBsAg與HCC的關(guān)系，認(rèn)為HBsAg可能先于AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎(chǔ)。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對(duì)照者，用回憶法調(diào)查其AFT接觸量，結(jié)果HCC病例組平均攝入量超過(guò)對(duì)照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協(xié)同作用，認(rèn)為飲酒能增強(qiáng)AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了AFT與HCC的發(fā)病是對(duì)數(shù)關(guān)系，線性相關(guān)。黃曲霉毒素在肝內(nèi)可很快轉(zhuǎn)化為具有活性的物質(zhì)，并可與大分子物質(zhì)結(jié)合。其AFB1代謝產(chǎn)物可能是一種環(huán)氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價(jià)鍵結(jié)合，改變DNA的模板性質(zhì)，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄。從大量的HCC病人中已測(cè)出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉(zhuǎn)變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。
5.寄生蟲病 肝寄生蟲病與HCC之間的關(guān)系迄今尚未被確認(rèn)。華支睪吸蟲感染被認(rèn)為是膽管細(xì)胞性肝癌的病因之一。泰國(guó)報(bào)道，華支睪吸蟲感染者有11%發(fā)生HCC，說(shuō)明肝吸蟲病與HCC有一定相關(guān)性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細(xì)胞癌，且合并肝硬化者達(dá)85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌并無(wú)直接關(guān)系。血吸蟲病與HCC之間的關(guān)系亦未確定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并無(wú)因果關(guān)系，因?yàn)楦伟┖脱x病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲病并發(fā)HCC多數(shù)是在混合結(jié)節(jié)性和小結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上，并非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時(shí)其1/4還合并有HBsAg陽(yáng)性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據(jù)。
6.口服避孕藥和雄激素 1971年首次報(bào)道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實(shí)驗(yàn)研究中，給亞美尼亞倉(cāng)鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生HCC，如同時(shí)投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺)，則完全可預(yù)防HCC的發(fā)生，表明雌激素參與HCC的發(fā)生。在美國(guó)，口服避孕藥其雌激素含量比我國(guó)高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發(fā)展為HCC者，中止服藥，肝癌會(huì)退縮。但也有認(rèn)為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發(fā)現(xiàn)肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。
7.乙醇 在西方國(guó)家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學(xué)研究，表明乙醇和HCC尚無(wú)直接關(guān)系，充其量只是一種共致癌質(zhì)。乙醇可增強(qiáng)HBV、亞硝胺、AFT、誘發(fā)HCC的作用，其促癌的機(jī)制未明。一些報(bào)道認(rèn)為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細(xì)胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉(zhuǎn)化作用。
8.環(huán)境因素 江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發(fā)病率為60/10萬(wàn)～101/10萬(wàn)，飲用井水者僅0～10/10萬(wàn)，飲用溝水者相對(duì)危險(xiǎn)度增大。近年來(lái)，改善水質(zhì)后已使該地區(qū)HCC發(fā)生率下降，其內(nèi)在因素尚未完全明了。流行區(qū)水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內(nèi)銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變?cè)贖CC病因?qū)W中可得到一些啟示。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)缺硒與HCC有關(guān)，缺硒是HCC的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過(guò)多的鐵，可引起HCC。另外，中國(guó)人移居美國(guó)后，其第二代或以后幾代人HCC的發(fā)病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發(fā)病率，這些也說(shuō)明了環(huán)境因素的重要性。
江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發(fā)病率為60～101/10萬(wàn)，飲用井水者僅0～19/10萬(wàn)。飲用溝水者相對(duì)危險(xiǎn)度為3.00。調(diào)查發(fā)現(xiàn)溝溏水中有一種蘭綠藻產(chǎn)生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發(fā)生的有關(guān)線索。
9.遺傳因素 在高發(fā)區(qū)HCC有時(shí)出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的HCC罹患率高，有人認(rèn)為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關(guān)，但尚待證實(shí)。另有研究結(jié)果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性增加。HCC與血色素沉著癥的聯(lián)系，僅僅存在于那些患此病且能長(zhǎng)期生存，以致發(fā)生肝硬化的患者。
10.其他致癌物質(zhì) 亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發(fā)生單結(jié)節(jié)肝癌，HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結(jié)節(jié)肝癌。奶油黃(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯聯(lián)苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質(zhì)均已證實(shí)具有致癌性。
黃曲霉毒素 在肝癌高發(fā)區(qū)尤以南方以玉米為主糧地方調(diào)查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對(duì)糧食的污染有關(guān)，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動(dòng)物肝癌最強(qiáng)的致癌劑，但與人肝癌的關(guān)系迄今尚無(wú)直接證據(jù)。
總之，肝癌的發(fā)生是一個(gè)多因素綜合作用的結(jié)果，確切的病因和機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。
本病病情發(fā)展迅速，病死率高，嚴(yán)重的危害生命健康。由于目前尚難以一種因素滿意解釋我國(guó)和世界各地肝癌的發(fā)病原因和分布情況，故肝癌的發(fā)生可能由多種因素經(jīng)多種途徑引起;不同地區(qū)致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之間相互關(guān)系如何尚有待研究。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.肝癌的大體形態(tài)及分類 肝癌結(jié)節(jié)外觀多數(shù)呈球狀，邊界不甚規(guī)則，腫瘤周圍可出現(xiàn)“衛(wèi)星結(jié)節(jié)”。肝臟周邊部靠近包膜的癌結(jié)節(jié)一般凸出表面但無(wú)中心凹陷。癌結(jié)節(jié)切面多呈灰白色，部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色，亦可因含較多膽汁而顯綠色，或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見于大結(jié)節(jié)的中央部。癌結(jié)節(jié)質(zhì)地與組織學(xué)類型有關(guān)，實(shí)體型癌切面呈均質(zhì)、光滑且柔軟;梁狀型癌切面則干燥呈顆粒狀;膽管細(xì)胞癌因富含膠原纖維質(zhì)地致密。肝癌體積明顯增大，重量可達(dá)2000～3000g，不伴肝硬化的巨塊型肝癌體積更大，重量可達(dá)7000g以上。多數(shù)肝癌伴大結(jié)節(jié)性或混合性肝硬化，部分門靜脈、肝靜脈腔內(nèi)可見癌栓形成。
(1)1901年Eggel分型：將肝癌大體分為巨塊型、結(jié)節(jié)型和彌漫型三種類型。
①巨塊型：癌組織呈大塊狀，可以是單發(fā)性，也可以由許多密集的小結(jié)節(jié)融合而成。一般以肝右葉多見，約占73%，類似膨脹性生長(zhǎng)，周圍可有假包膜形成，合并肝硬化較輕，手術(shù)切除率較高，預(yù)后也較好。但有報(bào)道伴有“衛(wèi)星結(jié)節(jié)”的巨塊型肝癌預(yù)后差。
②結(jié)節(jié)型：肝癌由許多大小不等的結(jié)節(jié)組成，也可由數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)融合成大結(jié)節(jié)，常伴有明顯肝硬化，手術(shù)切除率低，預(yù)后較差。
③彌漫型：最少見，主要由許多癌結(jié)節(jié)彌散分布于全肝，伴肝硬化，預(yù)后極差。這一傳統(tǒng)分型已沿用至今，主要適用于已有臨床表現(xiàn)的肝臟較大和較晚期肝癌。
肉眼觀察原發(fā)性肝癌既有上述不同類型，其發(fā)生之方式因此也有不同解釋。有的學(xué)者認(rèn)為肝癌的發(fā)生是多中心的，即癌腫是同時(shí)或相繼地自不同的中心生出;也有人認(rèn)為癌腫的發(fā)生是單中心的，即癌腫初起時(shí)僅有一個(gè)中心，而肝內(nèi)的其他結(jié)節(jié)均為擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的結(jié)果。就臨床的觀點(diǎn)看來(lái)，不論肝癌是以何種方式發(fā)生，顯然結(jié)節(jié)型及彌散型的肝癌更為嚴(yán)重，因?yàn)檫@種肝癌的惡性程度很高，且病變已經(jīng)累及肝臟的兩葉，故預(yù)后最劣。
(2)奧田邦雄(日本)結(jié)合肝癌的生長(zhǎng)方式將肝癌分為：
①膨脹型：癌腫邊界清晰并有包膜形成，有單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)，常伴有肝硬化。
②浸潤(rùn)型：癌腫邊界不清，多數(shù)不伴肝硬化。
③混合型：在膨脹型癌灶外伴有浸潤(rùn)型肝癌存在，同樣分為單結(jié)節(jié)型和多結(jié)節(jié)型。
④彌漫型：肝臟彌散性的小結(jié)節(jié)癌灶，結(jié)節(jié)直徑多在1cm以下，分布于整個(gè)肝臟。
⑤特殊型：如帶蒂外生型、肝內(nèi)門靜脈癌栓而無(wú)實(shí)質(zhì)癌塊等。不同地區(qū)肝癌的病理表現(xiàn)不同，如日本以膨脹型為多，北美以浸潤(rùn)型為多，南非的肝癌常不伴有肝硬化。
(3)我國(guó)目前應(yīng)用的肝癌大體分類標(biāo)準(zhǔn)：全國(guó)肝癌病理協(xié)作組在Eggel分類基礎(chǔ)上又提出以下分型即彌漫型、塊狀型(包括單塊狀、融合塊狀、多塊狀)、結(jié)節(jié)型(包括單結(jié)節(jié)、融合結(jié)節(jié)和多結(jié)節(jié))、小癌型。
①?gòu)浡停喊┙Y(jié)節(jié)小，呈彌散性分布。此型易與肝硬化混淆。
②塊狀型：癌腫直徑>5cm，其中>10cm者為巨塊型?？稍诜譃?個(gè)亞型。
A.單塊型：?jiǎn)蝹€(gè)癌塊，邊界較清楚或不規(guī)則，常有包膜。
B.融合型：相鄰癌腫融合成塊，周圍肝組織中有散在分布的衛(wèi)星癌結(jié)節(jié)。
C.多塊型：由多個(gè)單塊或融合塊癌腫形成。
③結(jié)節(jié)型：癌結(jié)節(jié)直徑>5cm，可再分為3個(gè)亞型：
A.單結(jié)節(jié)型：?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)，邊界清楚有包膜，周邊常見小的衛(wèi)星結(jié)節(jié)。
B.融合結(jié)節(jié)型：邊界不規(guī)則，周圍散在衛(wèi)星結(jié)節(jié)。
C.多結(jié)節(jié)型：分散于肝臟各處，邊界清楚或不規(guī)則。
④小癌型：?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)直徑≤3cm，或相鄰兩個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和≤3cm。邊界清楚，常有明顯包膜。
2.組織學(xué)分型 根據(jù)肝癌的組織學(xué)來(lái)源，將其分為3型：
(1)肝細(xì)胞癌：最多見，多數(shù)伴有肝硬化。一般相信系由實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，占肝癌病例之90%～95%(我國(guó)占91.5%)，主要見于男性。癌細(xì)胞呈多角形，核大而且核仁明顯，胞漿呈顆粒狀，為嗜酸性，排列成索狀或巢狀，尤以后者為多見，有時(shí)在分化較好的癌細(xì)胞中可見到膽汁小滴。癌巢間有豐富的血竇，癌細(xì)胞有向血竇內(nèi)生長(zhǎng)的趨勢(shì)(圖1)。肝細(xì)胞癌分為索狀/梁狀型、索狀腺樣型、實(shí)體型和硬化型四種類型。同一病例中有時(shí)可見結(jié)節(jié)性增生、腺瘤和肝癌等不同病變同時(shí)存在，且常伴有肝硬化。
(2)膽管細(xì)胞癌：女性多見，約占女性肝癌的30.8%。根據(jù)其來(lái)源可分為兩種，一種來(lái)自小膽管，癌細(xì)胞較小，胞漿較清晰，形成大小不一的腺腔，間質(zhì)多而血竇少，這一類在臨床相對(duì)多見。另一種來(lái)自大膽管上皮，癌細(xì)胞較大，常為柱狀，往往形成較大的腺腔，這一類較少見。膽管細(xì)胞癌不分泌膽汁而是分泌黏液(圖2)。膽管細(xì)胞癌根據(jù)形態(tài)一般分為管狀腺癌、鱗腺癌、乳頭狀腺癌三種亞型。與肝細(xì)胞癌相比，膽管細(xì)胞癌往往無(wú)肝病背景，極少伴有肝硬化，癌塊質(zhì)硬而無(wú)包膜，結(jié)締組織較多，以淋巴道轉(zhuǎn)移為主，臨床表現(xiàn)為早期出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱，門脈高壓癥狀少見，僅約20%患者AFP輕度增高。
(3)混合型：較少見，其特點(diǎn)是部分組織形態(tài)似肝癌細(xì)胞，部分似膽管癌細(xì)胞，兩種細(xì)胞成分有的彼此分隔，有的混雜，界線不清。混合型肝癌可分為分離型、過(guò)渡型、混雜型三種亞型。
(4)超微結(jié)構(gòu)：肝癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有：
①細(xì)胞大，形態(tài)不規(guī)則。血管壁有基底膜，Disse間隙充以膠質(zhì)纖維，血竇內(nèi)皮細(xì)胞可能缺如，癌細(xì)胞直接與血液接觸。毛細(xì)膽管少，結(jié)構(gòu)不清，管側(cè)細(xì)胞間隙不規(guī)則增寬，相對(duì)的細(xì)胞膜有大小不一的微絨毛。上述增寬的間隙可與Disse間隙或血竇相連;
②細(xì)胞器數(shù)量和類型與肝癌分化有關(guān)，高分化的癌細(xì)胞保留線粒體，有較多擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，核糖體較多，有時(shí)光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈螺紋狀，稱“指印”或“髓鞘”。分化低的癌細(xì)胞細(xì)胞器減少，線粒體大而異形，稀少，有時(shí)有包涵體，整個(gè)細(xì)胞顯得單調(diào)。
③細(xì)胞核大，不規(guī)則，可內(nèi)陷，黏膜粗糙，核周間隙擴(kuò)張，甚至形成囊泡。核仁多、大且不規(guī)則。
相對(duì)特征的亞微變化：
①假包涵體;胞核不規(guī)則內(nèi)陷，形成囊袋或分葉狀，其中包羅含細(xì)胞器的胞漿;
②髓樣小體：由次級(jí)溶酶體中殘留的線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的同心圓結(jié)構(gòu)。
此外，在肝癌細(xì)胞中能發(fā)現(xiàn)一些特殊物質(zhì)：
①糖原顆粒;
②脂滴;
③AFP在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)集中處;
④HBsAg位于光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，HBcAg位于細(xì)胞核，HCV樣顆粒位于核內(nèi)。
3.肝細(xì)胞癌的分級(jí) 國(guó)內(nèi)外對(duì)原發(fā)性肝癌曾有過(guò)各種不同的臨床分型方法，如Berman將其分為顯著癌腫型、急腹癥型、發(fā)熱型、隱匿型和轉(zhuǎn)移型，以顯著癌腫型占多數(shù)。國(guó)內(nèi)鐘學(xué)禮等將其歸納為10型，即肝腫大型、肝膿腫型、肝硬化型、阻塞性黃疸型、腹腔出血型、血糖過(guò)低型、膽囊炎與膽石癥型、慢性肝炎型、腹內(nèi)囊腫型及彌漫性癌腫型;林兆耆等又增加了類白血病型及截癱型，共12型。上述這些分型方法都是根據(jù)中、晚期肝癌患者的臨床表現(xiàn)加以區(qū)分的，而對(duì)無(wú)臨床癥狀的早期患者均不適用。因此，由于原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)的多樣化，臨床上對(duì)這些患者均應(yīng)加以詳細(xì)詢問(wèn)病史及體格檢查，特別對(duì)患過(guò)肝病的患者尤須提高警惕。
根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度，將肝細(xì)胞癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級(jí)，其中Ⅰ級(jí)為高分化型，Ⅱ、Ⅲ級(jí)為中分化型，Ⅳ級(jí)為低分化型。以中分化型肝細(xì)胞癌最多見。
Ⅰ級(jí)：癌細(xì)胞形態(tài)與正常肝細(xì)胞相似。一般呈索條狀排列，胞漿呈嗜酸性，核圓，大小較規(guī)則，核分裂少見。
Ⅱ級(jí)：癌細(xì)胞形態(tài)輕度變形，呈索條狀或巢狀排列，核漿比例明顯增大，胞漿輕度嗜堿性，?？梢姷侥懼〉?，核分裂增多。
Ⅲ級(jí)：癌細(xì)胞明顯變形，呈巢狀排列，核漿比例增大，胞漿染色呈嗜酸性，膽汁小滴少見，核的大小、染色不規(guī)則，核分裂多見，有時(shí)見癌巨細(xì)胞。
Ⅳ級(jí)：癌細(xì)胞呈明顯異形，可見到梭形細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，胞漿少而核深染，核分裂多，細(xì)胞排列紊亂，常無(wú)膽汁小滴。
4.肝細(xì)胞癌的TNM分期
UICC 1987年關(guān)于原發(fā)性肝癌的TNM分類如下：
Tx原發(fā)腫瘤不明，T0無(wú)原發(fā)癌證據(jù)。
T1：?jiǎn)蝹€(gè)結(jié)節(jié)≤2cm，無(wú)血管侵犯。
T2：?jiǎn)蝹€(gè)結(jié)節(jié)≤2cm，侵犯血管，或多個(gè)局限一葉，≤2cm，未侵犯血管;或單個(gè)，>2cm，未侵犯血管。
T3：?jiǎn)蝹€(gè)結(jié)節(jié)，>2cm，侵犯血管;或多個(gè)，局限于一葉，≤2cm，侵犯血管;或多個(gè)，一葉內(nèi)，>2cm，伴或不伴血管侵犯。
T4：多個(gè)結(jié)節(jié)，超出一葉;或侵犯門靜脈主支或肝靜脈。
N0：局部淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移。
N1：有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
Ml：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
日本在TNM分類基礎(chǔ)上將肝癌分為4期，Ⅰ期為T1N1M0;Ⅱ期為T2N0M0;Ⅲ期為T3N0M0或T1～3N1M0;Ⅳa期為T4N0～1M0，Ⅳb期為T1～4N0Ml(表1)。
研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期手術(shù)切除率分別為100%、82.7%、76.3%、51.4%和50.0%;根治性切除率為88.9%、60.2%、32.6%、7.6%和6.3%;治療后三年生存率分別為Ⅰ期88.2%，Ⅱ期60.0%，Ⅲ期28.0%，Ⅳa期12.1%。
5.特殊類型的肝癌
(1)纖維板層型肝癌：纖維板層型肝癌(fibrolamemellar carcinoma of liver)是近年發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)的一種特殊類型的肝細(xì)胞癌，具有許多不同于HCC的特點(diǎn)：
①多見于青年;
②少有HBY感染背景;
③少伴有肝硬化;
④AFP常呈陰性
;⑤瘤灶常為單發(fā);
⑥腫瘤生長(zhǎng)緩慢;
⑦手術(shù)切除率高;
⑧不論切除與否預(yù)后均較好。中位生存期HCC為6個(gè)月，而纖維板層型肝癌可達(dá)32～68個(gè)月;獲手術(shù)切除的HCC中位生存期22個(gè)月，纖維板層型肝癌達(dá)50個(gè)月。纖維板層型肝癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為：
①?gòu)?qiáng)嗜酸性顆粒狀的癌細(xì)胞漿;
②在癌細(xì)胞巢間有大量平行排列的板層狀纖維基質(zhì)。此型肝癌在西方國(guó)家肝癌中所占比例較高，而我國(guó)、日本、非洲等地則少見。新近發(fā)現(xiàn)其膠原基質(zhì)主要含膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ，癌細(xì)胞常表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)，而基質(zhì)細(xì)胞則表達(dá)白細(xì)胞介素6(IL-6)，這些細(xì)胞因子的過(guò)量表達(dá)可能與膠原基因表達(dá)的改變有關(guān)。
(2)小肝癌：?jiǎn)蝹€(gè)癌結(jié)節(jié)直徑或相鄰兩個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3cm的肝癌稱為小肝癌。與大肝癌比較，小肝癌在病理上具有的特點(diǎn)：
①常為單個(gè)結(jié)節(jié)，有報(bào)道小肝癌中僅3%伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)，衛(wèi)星結(jié)節(jié)的發(fā)生率常與腫瘤大小呈正相關(guān)。
②常形成包膜，尤其以膨脹性生長(zhǎng)為主，如腫瘤小于1cm，則包膜常未形成，因?yàn)楦伟┌こＴ谀[塊直徑約1.5cm時(shí)形成;呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)為主，則腫瘤邊界不規(guī)則且常無(wú)包膜形成。
③分化程度較好，多為Ed-mondson Ⅰ～Ⅱ級(jí)，癌細(xì)胞的分化程度常與腫塊大小呈正相關(guān)，隨著腫塊的增大，惡性程度逐漸增高。
④流式細(xì)胞儀提示小肝癌DNA常為二倍體，隨著體積的增大而向多倍體發(fā)展。
⑤小肝癌經(jīng)手術(shù)切除后患者的預(yù)后明顯優(yōu)于非手術(shù)者。小肝癌手術(shù)切除后一、二、三、四年生存率分別為75%、46.7%、45.5%和40%，而大肝癌則為34.9%、32.1%、15.8%和7.7%。
⑥小肝癌細(xì)胞形態(tài)屬肝癌細(xì)胞類型，細(xì)胞形態(tài)及分化程度極為一致，而且出血壞死極少。
⑦肉眼少見血管內(nèi)癌栓形成，但鏡下血管內(nèi)癌栓常見，最多見為門靜脈腔內(nèi)漂浮著小簇的肝癌細(xì)胞。
6.肝癌的肝病背景 我國(guó)肝癌常合并有肝硬化，據(jù)資料報(bào)道，HCC伴肝硬化高達(dá)84.65%，肝硬化合并肝癌約49.9%;其中大結(jié)節(jié)性肝硬化伴肝癌的發(fā)生率高達(dá)73%，小結(jié)節(jié)性肝硬化伴肝癌的發(fā)生率為34.1%，故有人將大結(jié)節(jié)性肝硬化稱為肝癌有關(guān)的肝硬化，這類肝硬化多來(lái)自肝炎后肝硬化。
肝癌常有HBV感染的背景，據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)90%的肝癌患者有HBV感染背景，10%有HCV感染史。
7.肝癌癌前病變 癌前病變是指一類具有癌變傾向，但不一定演變成癌的病變。目前肝癌的癌前病變有肝細(xì)胞不典型增生(DLC)、腺瘤樣增生和肝硬化。
腫瘤的發(fā)生一般經(jīng)過(guò)啟動(dòng)、促進(jìn)和演進(jìn)三個(gè)階段。在大鼠實(shí)驗(yàn)性肝癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在外界致癌因素作用下發(fā)生基因突變，此時(shí)處于肝癌的啟動(dòng)階段，肝癌相關(guān)基因中發(fā)生諸如IGF-Ⅱ等早期基因異常激活和過(guò)量表達(dá)。在致癌因素的持續(xù)作用下，這類細(xì)胞發(fā)展成為單細(xì)胞克隆，不斷繁殖，此時(shí)為癌前期病變。但基因表達(dá)基本穩(wěn)定，處于促進(jìn)階段;隨后癌前期病變細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核不穩(wěn)定性，逐漸形成增生灶，細(xì)胞過(guò)量表達(dá)如G-myc等原癌基因蛋白，即為演進(jìn)期，進(jìn)而發(fā)展為肝癌。
(1)肝細(xì)胞不典型增生：DLC與正常細(xì)胞比較，體積明顯增大，約為正常肝細(xì)胞的2～3倍，排列緊密，形成的細(xì)胞索較厚，胞漿豐富，胞核大且略不規(guī)則，蘇木素染色深，核膜厚，染色質(zhì)分布不均勻，核仁大而明顯，有時(shí)出現(xiàn)雙核。應(yīng)用流式細(xì)胞儀、掃描顯微分光光度儀、圖像分析技術(shù)等測(cè)定細(xì)胞內(nèi)DNA含量、染色原倍體分析、核面積、核不規(guī)則指數(shù)等也發(fā)現(xiàn)DLC趨同于肝癌細(xì)胞。基因表達(dá)產(chǎn)物分析發(fā)現(xiàn)，DLC中GTP酶、ATP酶明顯減少或消失，癌基因產(chǎn)物ras、myc、IGF-Ⅱ等較正常肝細(xì)胞明顯增加。與肝癌細(xì)胞相比較，DLC胞漿嗜伊紅，核漿比例接近正常，無(wú)核分裂象，核仁組成區(qū)銀染蛋白多屬正常范圍。
Watanabe將DLC分為大細(xì)胞性和小細(xì)胞性兩類，小細(xì)胞性不典型增生更趨于癌前病變，其特點(diǎn)主要為①胞漿減少;②胞體小于正常肝細(xì)胞;③核中度增大，核/漿比例增大。
化學(xué)誘癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肝匯管區(qū)存在一種卵圓細(xì)胞，該細(xì)胞是一種干細(xì)胞，具有多向分化潛能。在正常情況下，可向肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在致癌因素作用下可轉(zhuǎn)化成多種類型的癌細(xì)胞。用化學(xué)致癌物刺激卵圓細(xì)胞，并轉(zhuǎn)導(dǎo)ras基因，然后將其接種于小鼠，可誘導(dǎo)發(fā)生復(fù)合癌、肝癌、膽管細(xì)胞癌、上皮-間皮混合瘤等多種類型腫瘤，證明了卵圓細(xì)胞的分化潛能。在人癌旁肝組織和慢性活動(dòng)性肝炎組織中已發(fā)現(xiàn)類似形態(tài)的卵圓細(xì)胞，但其轉(zhuǎn)歸或轉(zhuǎn)化機(jī)制如何，尚待進(jìn)一步研究。
(2)肝硬化：許多研究提示肝硬化與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切。流行病學(xué)資料顯示，在我國(guó)約40%肝硬化合并肝癌，而肝癌合并肝硬化高達(dá)85%，尤其是大結(jié)節(jié)性肝硬化合并肝癌高達(dá)73%，絕大多數(shù)肝癌是在大結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生、發(fā)展而來(lái)。從分子基礎(chǔ)來(lái)看，肝硬化與肝癌有一定程度的一致性。癌旁硬變的肝組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其受體的表達(dá)水平明顯增高，其他如C-myc、N-ras、ets-2等基因過(guò)表達(dá)與肝癌細(xì)胞相似，而不同于正常肝細(xì)胞。病理研究證明，在肝硬化假小葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)不典型增生肝細(xì)胞的頻率很高，有可能肝硬化發(fā)生肝癌轉(zhuǎn)化的過(guò)程就是由DLC惡性演化而形成。
(3)腺瘤樣增生：腺瘤樣增生的病理特征是肝臟呈彌漫性結(jié)節(jié)性改變。肝臟可以正常、增大或縮小。應(yīng)用化學(xué)致癌劑如AFB1、二乙基亞硝胺誘癌時(shí)，肝臟可出現(xiàn)腺瘤樣增生改變。在腺瘤樣增生肝組織中，可以發(fā)現(xiàn)不典型增生肝細(xì)胞。對(duì)腺瘤樣增生患者的追蹤調(diào)查證明，部分患者可以發(fā)展為肝癌。
8.肝癌的惡性生物學(xué)特征 肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，侵襲性強(qiáng)，周圍血竇豐富，極易侵襲包膜和血管，導(dǎo)致局部擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與疾病的病程發(fā)展、腫瘤的生物學(xué)特性以及機(jī)體的免疫功能等因素密切相關(guān)，有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的途徑有血行播散、淋巴道轉(zhuǎn)移、直接浸潤(rùn)和種植轉(zhuǎn)移。醫(yī)源性轉(zhuǎn)移多與手術(shù)操作有關(guān)，肝癌破裂可導(dǎo)致腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移。許多病例發(fā)現(xiàn)早期就可以通過(guò)門靜脈癌栓轉(zhuǎn)移至肝臟或其他臟器，小肝癌的血管內(nèi)癌栓形成率達(dá)30%，所以肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是肝癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑。尸檢發(fā)現(xiàn)，肝外癌轉(zhuǎn)移亦不少見，轉(zhuǎn)移率約達(dá)40%～71.6%。
(1)肝癌的轉(zhuǎn)移途徑：肝癌的轉(zhuǎn)移可通過(guò)血道、淋巴道和直接播散、局部擴(kuò)散等方式轉(zhuǎn)移到其他器官或組織。
①血道轉(zhuǎn)移：肝癌侵入門靜脈導(dǎo)致肝內(nèi)血道轉(zhuǎn)移十分常見，在血竇豐富，纖維組織稀少，無(wú)肝硬化的肝組織中更為明顯，故常形成多個(gè)&ldquo;衛(wèi)星結(jié)節(jié)&rdquo;。肝癌經(jīng)血道肝外轉(zhuǎn)移的主要臟器為肺臟，肝癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移約占肝外轉(zhuǎn)移的90%，多因血管中小癌栓進(jìn)入血液循環(huán)后滯留肺臟形成轉(zhuǎn)移癌灶。肺內(nèi)癌轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)直徑<1cm，彌散分布于肺葉，常呈球狀，切面呈灰白色，中央可有出血、壞死。肝癌骨轉(zhuǎn)移亦較常見，各地報(bào)道的資料不一致，在3%～16.2%，常見部位為脊椎骨、肋骨和胸骨，其次為骨盆、頭骨和股骨上端。骨轉(zhuǎn)移癌可導(dǎo)致病理性骨折。少數(shù)肝癌可以轉(zhuǎn)移到腎上腺、腎和腦。
②淋巴道轉(zhuǎn)移：大約30%肝癌細(xì)胞和70%膽管癌細(xì)胞是經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，多數(shù)首先轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)，少數(shù)也可以轉(zhuǎn)移到胰周、腹主動(dòng)脈旁、腹膜后、縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)。
③播散轉(zhuǎn)移：一般出現(xiàn)在肝癌晚期，特別是生長(zhǎng)在接近肝臟表面部位的肝癌，往往先破壞肝包膜，繼之發(fā)生種植性轉(zhuǎn)移，最常見的是腹膜轉(zhuǎn)移。
④局部擴(kuò)散：肝癌細(xì)胞可以直接侵襲和浸潤(rùn)周圍肝包膜，近肝被膜的癌結(jié)節(jié)亦可浸潤(rùn)?quán)徑鞴俸徒M織，如橫膈、胃、結(jié)腸、右側(cè)胸腔等。
(2)影響肝癌轉(zhuǎn)移的因素甚多，主要有：
①病人年齡：30歲以下轉(zhuǎn)移多見，且發(fā)生早而廣泛。
②肝癌細(xì)胞的分化程度和侵襲性：一般分化程度低者容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。
③是否合并肝硬化：合并肝硬化患者易發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率達(dá)84%，而不合并肝硬化者轉(zhuǎn)移率為60%。
近年從分子水平分析發(fā)現(xiàn)，呈侵襲性生長(zhǎng)的肝癌中67%MMP-2mRNA表達(dá)明顯增高，MMP-2亦呈不同程度的陽(yáng)性表達(dá);而包膜完整的肝癌細(xì)胞僅有20%MMP-2mRNA表達(dá)，30%MMP-2表達(dá)陽(yáng)性;已發(fā)生門靜脈癌栓或轉(zhuǎn)移的肝癌MMP-2陽(yáng)性率(83.3%)明顯高于未轉(zhuǎn)移肝癌(37.5%)(P<0.01)。伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的癌組織微血管密度(MDV)、PCNA明顯高于不伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者。此外肝癌細(xì)胞nm23、MDV、MMP-2、PCNA的表達(dá)水平與肝癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為病程進(jìn)展，治療方式選擇及預(yù)后判斷的參考指標(biāo)。