大腸癌

大腸癌的發(fā)生是結腸粘膜上皮受遺傳和環(huán)境多種因素作用導致多基因改變的結果。許多大腸癌流行病學的研究表明，大腸癌可能的病因是社會經濟的發(fā)展、生活方式的改變，尤其是膳食結構的改變密切相關，與環(huán)境、遺傳等其他因素也存在相關性。
1.飲食因素 流行病學的研究表明，在腫瘤發(fā)病中飲食因素是一種極為重要的因素，因為有70%～90%的腫瘤發(fā)病與環(huán)境因素和生活方式有關，而其中40%～60%的環(huán)境因素在一定程度上與飲食、營養(yǎng)有關。
(1)高脂肪飲食：世界范圍內的調查發(fā)現(xiàn)，在大腸癌高發(fā)的北美、西歐、澳大利亞等國家，人們每天進食的脂肪量在120g以上。在大腸癌發(fā)病率居中的波蘭、西班牙、南斯拉夫等國家，每人每天消費的脂肪在60～120g。而在大腸癌低發(fā)的哥倫比亞、斯里蘭卡、泰國等地每人每天的脂肪消費量只有20～60g。高、低發(fā)區(qū)大腸癌的發(fā)病率相差可達6倍以上。中、低發(fā)區(qū)則可相差3倍左右。大腸癌高發(fā)的美國人飲食中脂肪含量占總熱量的41.8%，且以飽和脂肪為主。而大腸癌低發(fā)的日本人(大腸癌的發(fā)病率較美國低1倍左右)，其飲食中脂肪占總熱量的12.2%，并以不飽和脂肪為主。我國上海市大腸癌發(fā)病率時間趨勢與膳食結構的相關分析，同樣也說明結腸癌發(fā)病率變化與膳食結構改變的密切相關性。如調查顯示，上海市居民80年代一些主要食品人均消耗量比50年代明顯增加，其中豬肉增加了3倍，禽蛋2.2倍，新鮮蔬菜1.6倍。1992年上海市區(qū)每人每天消費脂肪86.4g，在熱能來源中占31.2%;郊區(qū)則分別為58.7g與22.4%。同時期上海市區(qū)男性大腸癌年齡標化發(fā)病率為21.5/10萬，與國際上相當于大腸癌中發(fā)區(qū)的西班牙、波蘭同時期的發(fā)病率相似。
一些動物實驗研究也證實，高脂肪攝入可增加患大腸癌的危險性。Reddy等用二甲肼(DMH)誘發(fā)大鼠大腸腫瘤，在含5%脂肪的飲食組誘發(fā)率為17%～36%，在含20%脂肪的飲食組為64%～67%，兩組有顯著性差異。結果提示給動物高脂肪飲食，可以增加大腸腫瘤的發(fā)病率，使腫瘤出現(xiàn)得更早，增加腫瘤的惡性程度和轉移率，使腫瘤動物存活時間顯著縮短。
高脂肪飲食之所以會增加大腸癌的發(fā)病率，其可能的機制是：
①脂肪飲食可能系通過改變大便中膽酸濃度的作用而引致大腸癌的發(fā)生。
②高脂肪及部分糖類能增加腸道細菌酶(如葡萄糖醛酸酶、鳥氨酸脫羥酶、硝基還原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、環(huán)氧酶)的活性，促進致癌物、促癌物的產生。
③高脂肪飲食者常攝入較多的肉類，而肉類在油煎或焙烤過程中可產生致癌的雜環(huán)胺，可能導致大腸癌的發(fā)生。
(2)低纖維素飲食：食物纖維(dietary fibre)是指植物性食物中不能被人的消化酶所水解的植物多糖類和木質素。Higginson曾注意到非洲結腸癌罕見是與大量食用粗糧和很少便秘有關。 La Vecchia等1988年報道多吃新鮮蔬菜對大腸癌的發(fā)生具有保護作用(RR=0.5)。國內浙江醫(yī)科大學的楊工等在一項對照研究中也發(fā)現(xiàn)，攝入新鮮蔬菜(尤其是十字花科蔬菜)、新鮮水果與結、直腸癌的發(fā)病危險性呈顯著負相關，且劑量一反應關系非常顯著(P<0.01)。分析營養(yǎng)素與結、直腸癌的關系發(fā)現(xiàn)膳食纖維起著重要的保護性作用;而飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸的攝入量與結腸癌發(fā)病危險性呈正相關性(趨勢檢驗P<0.01)，但與直腸癌無顯著相關性。
高纖維素飲食之所以能降低大腸癌的發(fā)生，可能的機制在于：
①膳食纖維能增加糞便體積、稀釋致癌物，又可使腸道通過時間縮短，減少結腸黏膜與糞便致癌物的接觸，從而減少患結腸癌的風險。
②通過抑制重吸收、稀釋及吸附、螯合作用，降低腸道的脫氧膽汁酸濃度，影響腸道脂質代謝。
③改變腸道菌群，影響腸黏膜結構和功能，并影響?zhàn)つど掀ぜ毎纳L速率，調解腸道酸堿度(通常大腸癌低發(fā)地區(qū)糞便的pH值要比高發(fā)地區(qū)低)。
④通過黏蛋白加強黏膜屏障作用，減少腸內有毒物質對腸上皮的侵害。
(3)亞硝胺類化合物：亞硝胺類化合物中不少為強致癌物質，在動物實驗中幾乎可誘發(fā)各種器官的腫瘤。一般小劑量的亞硝胺，如長期接觸就可致癌。亞硝胺類化合物廣泛存在于食品添加劑以及用亞硝酸鹽處理過的肉、魚、菜等腌制食品中(如咸肉、火腿、咸魚等)。動物實驗已證實亞硝胺類化合物在腸道細菌作用下轉化成的肼類物質可引起大腸癌。國內楊工等研究發(fā)現(xiàn)腌制食品的正相關作用是一類獨立的結、直腸癌危險因素。每周攝取3次以上腌制食品者發(fā)生結腸癌的超額危險是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，直腸癌為2.3倍(P<0.01)，左半結腸癌為2.1倍，右半結腸癌為1.8倍。
(4)維生素：病例對照研究表明，胡蘿卜素、維生素B2、維生素C、維生素E均與降低結、直腸癌發(fā)病的相對危險度有關，統(tǒng)計學檢驗均達到顯著水平，并呈劑量反應關系。如Chiu等2003年報道維生素C、胡蘿卜素、維生素E的高攝入量與降低患結腸癌的危險性有關。Mc Cullough等2003年報道了對60866名男性和66883名女性參與者所作的隨訪觀察結果，提示維生素D能降低男性大腸癌的發(fā)病危險(RR=0.71，95%CI=0.51，0.98)，鈣在大腸癌的發(fā)生中具有保護作用(RR=0.87，95%CI=0.67，1.12)。
(5)油煎炸食品：食物烤(炸)焦的部分(尤其是肉類食品)中含有能作用于結腸的致癌劑雜環(huán)胺，可能導致大腸癌的發(fā)生。楊工等報道的病例對照研究結果提示，油炸食品的致癌作用也是一種獨立的危險因素。每周攝取3次以上油炸食品者發(fā)生結腸癌的超額危險是不足1次者的2.3倍(P<0.01)，直腸癌為2.6倍(P<0.01)，左半結腸癌為2.6倍，右半結腸癌為1.9倍。
(6)蔥蒜類：蔥蒜類食品對腫瘤的保護作用已受到廣泛的重視，并在實驗中多次證實了該類食物對腫瘤的生長抑制作用。大蒜油能明顯減少用二甲基膽蒽引起的大腸黏膜細胞損傷，并能使小鼠大腸癌誘發(fā)率降低75%。國內楊工等報道，高攝人蒜類食品者結腸癌的發(fā)病危險是低攝入組的74%(P<0.05)，但與直腸癌的相關性不肯定(OR=0.81，P>0.05)。
(7)微量元素和礦物質：
①硒：硒是人體中的微量元素，為一種強抗氧化劑，它的一個最重要的生物作用是抑制過氧化反應，而過氧化反應可促使致癌原附于脫氧核糖核酸。幾項大規(guī)模研究已發(fā)現(xiàn)，多種癌癥的死亡率(包括結、直腸癌)與當地膳食中的硒攝入量呈負相關。但硒等無機元素對人類腫瘤病因學的影響可能受到其他食物成分的作用(或存在交互作用，或存在混雜、偏倚等)，因此也有人認為這些因素可能僅僅是一些伴隨因素，而并不直接影響人群大腸癌的發(fā)生風險。
②鈣：動物實驗表明，鈣能改善脫氧膽酸對腸道上皮的毒性作用。有學者認為腸道中膽汁酸與游離脂肪酸的濃度增加可以促進結、直腸癌的發(fā)生，而鈣可以與之結合形成不溶性的皂化物，使得它們對腸道上皮的刺激與毒性作用減輕。很多流行病學研究也提示，高鈣攝入對防止大腸癌的發(fā)生起保護作用。楊工等1994年的一項營養(yǎng)流行病學研究結果表明膳食鈣對結、直腸癌的保護作用不但與攝入量有關，還與鈣的食物來源密切相關。其中動物性膳食鈣與降低結、直腸癌的發(fā)生風險有關，而植物性膳食鈣則與此不相關。推測不同食物來源的鈣離子與食物中一些有機成分的結合狀態(tài)可能不同，并可以導致不同食物來源鈣的作用差異。
③其他無機元素：有研究表明，鉀、鐵、磷與結、直腸癌的發(fā)病風險呈負相關性，鋅、鎂、銅可能影響致癌物的代謝或降解某些酶類，與抑制癌癥發(fā)生有關。但還缺乏更多的證據支持。也有作者認為這些無機元素可能與一些“植物性”飲食因素(如膳食纖維、維生素C等)存在混雜作用，或僅僅是一些伴隨因素。因此對這些無機元素在大腸癌發(fā)病中的影響還需要進行更為深入的研究。
2.職業(yè)因素 雖然一般認為，大腸癌并不是一種職業(yè)病，但職業(yè)因素和大腸癌發(fā)病的關系仍需要引起我們的重視。如Donham等1980報道，大腸癌患者中生產石棉絕緣材料的工人較常見，并且動物實驗也證實，吞食的石棉纖維能夠穿透腸黏膜。此外，在金屬工業(yè)、棉紗或紡織工業(yè)和皮革制造業(yè)等行業(yè)中，大腸癌的標化死亡率和死亡率也較高。國內高玉堂1990年通過對上海市職業(yè)與腫瘤發(fā)病率關系的研究后指出，各類專業(yè)、技術人員的結腸癌標化發(fā)病率比(SIR)顯著增高(男性=135，P<0.01;女性=147，P<0.01)。女性商業(yè)工作人員的結腸癌SIR=132，P<0.05。男性生產工人、運輸工人等的結腸癌SIR=90，P<0.05。
3.體力活動 除了職業(yè)暴露以及與職業(yè)相關的社會經濟因素外，體力活動也與大腸癌的發(fā)生密切相關。Gerhardsson等1988年曾報道對16477人14年的隨訪結果，提示低體力活動組(工作時與閑暇時均活動少)患結腸癌的相對危險度明顯升高(RR=3.6，95%CI=1.3，9.8);僅工作時體力活動少組相對危險度較低(RR=1.6，95%CI=0.8，2.9);僅閑暇時活動少組相對危險度亦低(RR=1.6，95%CI=1.0，2.7)。在職業(yè)體力活動的分析中發(fā)現(xiàn)，長期或經常處于坐位的職業(yè)類別患結腸癌的危險性是一些體力活動較大職業(yè)的1.4倍(95%CI=1.0，1.9)，并與盲腸癌的聯(lián)系較為密切(OR=2.1，95%CI=1.1，4.0)。有觀點認為體力活動減少可使糞便在腸道中的通過時間延長，從而增加了致癌物與腸黏膜接觸的機會。另有觀點認為，腸蠕動受前列腺素的影響，而體力活動可以刺激前列腺素的產生與分泌，因此，缺少體力活動可以增加患結腸癌的危險性。病例對照研究的結果也支持體力活動對防止大腸癌(尤其是結腸癌)的保護作用。
4.遺傳因素 據估計在至少20%的結、直腸癌患者中，遺傳因素可能起著重要的作用。Lovett研究發(fā)現(xiàn)倫敦一般人群一生中患大腸癌的危險性為1/50，但“一級親屬(包括父母、兄弟姐妹、子女)”中有患大腸癌者此危險性升至1/17;1個一級親屬、1個二級親屬(包括祖父母、外祖父母、伯、叔、姑、姨、舅、侄、甥、孫及外孫)患大腸癌時，此危險性為1/12;1個一級親屬在45歲前患大腸癌時此危險性為1/10;2個一級親屬患大腸癌時此危險性可高達1/6。之后，有關大腸癌具有遺傳傾向的研究更成為熱門課題。目前已有兩種易患大腸癌的遺傳性綜合征被確定。
(1)占結、直腸癌總數1%的“家族性腺瘤性息肉病”，這是一種常染色體顯性遺傳性疾病，如不治療，日后均將癌變成大腸癌。
(2)占結、直腸癌總數5%～10%的“遺傳性非息肉病性大腸癌(Hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)”。
這也是一種常染色體顯性遺傳性綜合征，以大腸癌發(fā)病年齡早、病變位于近側結腸中多見及多原發(fā)大腸癌常見為特點?；颊叩囊患売H屬中約80%將發(fā)病。此綜合征與目前已知的5個DNA錯配修復基因(hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2、hMSH6)的胚系突變有關，具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的特性表型。
大腸癌遺傳流行病學研究同時發(fā)現(xiàn)，影響結、直腸癌發(fā)病的遺傳背景可能不同，結腸癌與遺傳的聯(lián)系性較直腸癌密切，且不同年齡組(如≤40歲組與>40歲組)大腸癌與遺傳因素的聯(lián)系強度不同，其中青年人(≤40歲)大腸癌與遺傳的聯(lián)系性較為密切。這些研究為確定大腸癌的高危人群提供了依據，使我們對于有大腸癌家族史的家族成員，尤其是對大腸癌發(fā)病年齡在40歲以下者的家族成員(特別是一級親屬)，應引起高度重視。
5.疾病因素
(1)大腸腺瘤：大腸腺瘤屬癌前病變，多數的研究認為80%以上的大腸癌是發(fā)生在先存的腺瘤基礎上。因此檢查發(fā)現(xiàn)的腺瘤均應摘除，以預防日后大腸癌的發(fā)生。但大腸腺瘤摘除后的患者中30%以上將會再長新的腺瘤，因此需要嚴密隨訪。
(2)潰瘍性結腸炎：本病在歐美較多見，但近20年來國內的發(fā)病也趨增加。Ekbom等對1922～1983年診斷的3117例潰瘍性結腸炎病人的研究發(fā)現(xiàn)，他們中的大腸癌發(fā)病率為一般人群的5.7倍(相對危險)。此相對危險與病變部位相關。潰瘍性炎癥病變限于直腸者最低，僅1.7倍，位于左結腸者為2.8倍，而累及全結腸時則達14.8倍。發(fā)生大腸癌的危險也與潰瘍性結腸炎的起病年齡相關。在≤15歲的發(fā)病者中40%將患大腸癌，而在35歲以后起病者中則為30%。Heimann等報道52例潰瘍性結腸炎癌變手術切除病例，病人患潰瘍性結腸炎平均已21年(8～46年)。潰瘍性結腸炎癌變時多原發(fā)大腸癌常見，Heimann的52例中10例同時有2處大腸癌、5例有3處癌、1例有5處癌，故總共31%有同時多原發(fā)大腸癌。此外在其52例病例中，分化差的大腸癌占42%，明顯比一般大腸癌中的為多。有作者報道，病變范圍廣泛的潰瘍性結腸炎患病超過10年者，發(fā)生大腸癌的危險性較一般人群高數倍。在此病發(fā)生后的第1個10年，估計患大腸癌的危險性是0%～3%;在第2個10年后患大腸癌的可能性增加到12%～15%;在第3個10年后則增加到50%。Rosen等認為患潰瘍性結腸炎病史≥7年時屬于大腸癌高危人群，應對其每年做一次全結腸鏡檢查。如連續(xù)2年病理檢查無不典型增生，可改為每2年做1次全結腸鏡檢查?；紳冃宰蠼Y腸炎者可從患病第15年起作全結腸鏡檢查，每2年查1次?；紳冃灾蹦c、乙狀結腸炎者可如一般人群做普查。Choi等報道2050例潰瘍性結腸炎中有41例發(fā)生大腸癌，其中19例系定期作大腸癌監(jiān)察檢查發(fā)現(xiàn)，多為早期癌，5年生存率為77.2%。另22例則未作監(jiān)察檢查，因出現(xiàn)癥狀而檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤多為較晚期，5年生存率為36.3%。然而應予指出的是定期檢查的目的不僅在于早期發(fā)現(xiàn)癌，更在于發(fā)現(xiàn)有癌變趨向時及早做結腸切除術而預防大腸癌的發(fā)生。Langholz等報道經對潰瘍性全結腸炎患者的隨訪和結腸切除手術治療后，其一生中患大腸癌的可能性和當地全部人群患大腸癌的可能性基本無差異(分別為3.5%和3.7%)，提示積極的內科治療、合理的監(jiān)察檢查，發(fā)現(xiàn)病變后進行適時手術，可降低此類病人患大腸癌的危險。
(3)Crohn?。篊rohn病是一種慢性炎癥性疾病，大多侵犯小腸，有時也累及大腸。長期患Crohn病且起病年齡在30歲以前者患大腸癌的危險估計為一般人群的4～40倍。從患本病到癌變平均為20年。癌傾向于發(fā)生在炎性狹窄之腸段。這些患者的結腸癌與一般結腸癌的不同之處為：患癌年齡平均為49歲，比一般人群患大腸癌早10年;10%以上為多原發(fā)大腸癌;黏液腺癌占50%(一般人群的大腸癌中只有9%為黏液腺癌)。Rosen等主張應從發(fā)病第15年起每2年做1次結腸鏡檢查及活檢，第20年起則應每年檢查1次。
(4)血吸蟲?。?980年發(fā)表的全國惡性腫瘤死亡調查研究證實，大腸癌死亡率的分布與血吸蟲病死亡的分布顯著相關。1980年黃甫健等根據血吸蟲流行區(qū)之一——上海青浦縣各地血吸蟲病流行程度劃區(qū)統(tǒng)計各地區(qū)大腸癌死亡率，發(fā)現(xiàn)血吸蟲病超重流行區(qū)(血吸蟲病感染率>50%)、重度流行區(qū)(感染率30%～49%)、中度流行區(qū)(感染率10%～29%)及輕度流行區(qū)(感染率<10%)的大腸癌死亡率分別為19.16/10萬、16.55/10萬、12.44/10萬及9.73/10萬，經統(tǒng)計學分析提示血吸蟲病感染與大腸癌明顯相關(P<0.05)。1988年李英根據1974～1976年浙江省腫瘤死亡回顧調查和1975～1978年中國惡性腫瘤調查資料以及中華血吸蟲病地圖集，對血吸蟲病流行區(qū)與大腸癌發(fā)病率和死亡率之間的相關性進行了探討，也發(fā)現(xiàn)在我國南方12個省市自治區(qū)和浙江省嘉興地區(qū)10個縣的血吸蟲病發(fā)病率與大腸癌死亡率之間的等級相關系數，分別為0.706和0.903，提示血吸蟲病可能與大腸癌高發(fā)相關。但對此觀點尚有爭議。在我國進行的幾項大腸癌流行病學研究所得到的關于大腸癌與血吸蟲病相關的證據不足。浙江海寧地區(qū)血吸蟲與大腸息肉的流行病學及病理學研究報告也認為，息肉癌變與息肉中血吸蟲蟲卵的存在與否無關。此外，在浙江嘉善、海寧兩地區(qū)進行的人群大腸癌普查結果也不支持血吸蟲病是大腸癌的危險因素。
(5)膽囊切除術：有作者報道膽囊切除術后可以增加患結腸癌的危險性，尤其是近側大腸癌。Caprilli(1988)對318例大腸癌病例的病例對照研究顯示，男性在做膽囊切除術后患結腸癌的危險性增加(RR=2.75，P<0.05)，女性則其危險性反而下降了(RR=9.18，P<0.02)。但也有一些研究未觀察到同樣的現(xiàn)象。
6.其他致癌因素
(1)肥胖：有一些病例對照研究和隊列研究的結果提示肥胖與結腸癌發(fā)生的風險呈正相關，但與直腸癌的聯(lián)系性尚不肯定。如Nomura等曾報道對8006例45～68歲日本男性所作的5年隊列研究結果，發(fā)現(xiàn)身體質量指數[BMI，體重/身高(kg/m)，又稱Quetelet指數]≤26者，患結腸癌的危險性明顯增大(RR=3.0)，但未觀察到直腸癌也存在同樣的聯(lián)系。Graharm也報道，肥胖可以明顯增高患結腸癌的危險性(男性OR=2.2，95%，CI=1.2，4.1;女性OR=1.8，95%，CI=1.0，3.4)。但也有一些研究未發(fā)現(xiàn)高BMI與結、直腸癌之間存在聯(lián)系，甚至有相反的報道。
從病因學角度看，也許肥胖是結腸癌高風險狀態(tài)的一種伴隨形式，而且肥胖與腫瘤的聯(lián)系又受到許多因素的影響，諸如飲食、飲酒、吸煙、體力活動、高血壓、糖尿病、性激素平衡狀況等，所以在評價肥胖對腫瘤發(fā)病的作用時應全面考慮。
(2)盆腔受過放射治療者：有研究認為子宮頸癌放療后的病人患大腸癌的危險比一般人高4倍。如Martins報道放療至大腸癌發(fā)生平均間隔15.2年，32%發(fā)生于放療后10年內，28%發(fā)生于放療后20年以后。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院資料顯示放療至發(fā)生大腸癌間隔時間的中位數為19年，36%發(fā)生于放療后10年內，36%發(fā)生于20年以后。癌灶位于原放射野范圍內的大腸中，大多為直腸癌。由于子宮頸癌為國內較常見的癌癥，放療又屬最常用的治療方法，又因療效良好，病人大多數可長期生存(10年生存率可達65%左右)，因而有機會形成放射線導致的大腸癌。對此，婦、外科醫(yī)師必須充分了解，以利及時診斷與治療。
(3)其他因素：除上述情況外，對吸煙者、有乳腺癌或女性生殖系癌病史者、有腎癌或膀胱癌病史者、作過輸尿管-乙狀結腸吻合術者、有免疫缺陷者、糖尿病患者等也應注意，因為他們患大腸癌的危險比一般人群為高。