(一)治療
AML各亞型中，除APL之外，治療基本相同。
1.誘導緩解化療 AML的經(jīng)典誘導化療是DA方案：柔紅霉素(DNR )45～60mg/(m2·d)
(第1～3天)+阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2· d) (第1～5天或第1～7天)，第一療程完全緩解率(CR)為40%～50%;第二療程達60%～75%。
其他誘導化療方案如下：
①AID 方案：阿糖胞苷(Ara-C)+伊達比星(去甲氧柔紅霉素)或阿糖胞苷(Ara-C)+伊達比星(IDA)+依托泊苷(VP-16)(ICE);
②阿糖胞苷(Ara-C)+柔紅霉素(DNR)+硫鳥嘌呤(6-TG);③米托蒽醌(NVT)+依托泊苷(VP-16)(ME)等。臨床研究表明，在DA方案基礎上加用依托泊苷(VP-16)并不進一步提高完全緩解率，但可以提高總生存率。而加用硫鳥嘌呤(6-TG)對完全緩解率和總生存率無顯著意義。伊達比星(IDA)在誘導化療中的作用逐漸得到認可，其優(yōu)勢在于惡性腫瘤細胞毒性強，尤其對伴多藥耐藥表型白血病細胞作用強于柔紅霉素(DNR)，心臟毒性低。單療程緩解率高，并且適用于老年患者。標準用法如下：12mg/m2，第1～3天。近來ACG組(AML collaborative Group)總結(jié)了5項大規(guī)模的臨床隨機對照研究，共1052例AML。結(jié)果伊達比星(IDA)與柔紅霉素(DNR)組比較早期治療失敗/死亡率接近，而晚期治療失敗/死亡率則明顯減低(P<0.0001);總體緩解率伊達比星(IDA)組高于柔紅霉素(DNR)組(P=0.002)。伊達比星(IDA)組無病生存(DFS)和總生存率均略高于柔紅霉素(DNR)組(P=0.07和P=0.03，)。因此，伊達比星(IDA)已經(jīng)逐步成為臨床研究中標準的誘導化療方案之一。
阿糖胞苷(Ara-C)是誘導化療方案中重要的組成部分，其常規(guī)劑量為100mg/m2第l～7天，臨床研究表明，7天療程效果優(yōu)于5天療程，而與10天療程相近;持續(xù)靜脈點滴優(yōu)于單次、分次注射;200mg/m2并不提高療效。近年來，由于中-大劑量阿糖胞苷(Ara-C)在AML緩解后治療取得明顯效果，因此部分學者嘗試應用大劑量(HiDAC)進行誘導緩解治療。部分研究提示在年齡<50歲的AML病例可取得近90%的CR率，而且與常規(guī)劑量比較，能進一步延長患者的DFS(表8)。因此目前美國腫瘤協(xié)作網(wǎng)(NCCN)推薦HiDAC作為AML誘導緩解的方案之一。
2.緩解后治療 誘導治療達到CR后，大劑量鞏固和強化治療在AML的后續(xù)治療中有重要的地位，它在很大程度上將決定AML的持續(xù)緩解時間，患者生存率及復發(fā)的時間。目前主張緩解后治療應該是強烈的鞏固治療，這些方案的強度至少與誘導緩解治療方案相同。應用這樣的方法，中位CR期達18～24個月，20%～45%達CR的患者無病生存期達15年，主要方法如下。
(1)定期強化治療3年方案：阿糖胞苷(Ara-C)，100mg/m2十硫鳥嘌呤(6-TG)100mg/m2，12 h重復一次至骨髓抑制，每個月重復。一個治療療程約10天，12～18個月后7天。適用于各年齡段患者，長期DFS預期>10%～20%。
(2)短程大劑量鞏固化療方案：阿糖胞苷(Ara-C)，2～3g/m2靜脈注射3h;12h重復一次;第1、3、5天;每28～35天重復或根據(jù)外周血計數(shù)恢復程度調(diào)整。5年DFS預期44%;治療相關(guān)死亡5%;適用<45歲AML;45～60歲神經(jīng)毒性大(12%);>60歲療效差且副作用大。目前以大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎，加或不加用其他藥物(常規(guī)劑量)，如柔紅霉素(DNR)、伊達比星(去甲氧柔紅霉素)、依托泊苷(VP-16)、米托恩醌等。
3.造血干細胞移植
(1)異體骨髓和造血干細胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT)：Allo-BMT或Allo-HSCT是目前惟一能根治白血病的方法。臨床實踐已經(jīng)表明，應用Allo-BMT/Allo-HSCT治療AML可有效控制疾病的復發(fā)，長期DFS在40%～55%。與療效關(guān)系密切的因素是病例和供者的選擇和骨髓移植的時機。國外多組單中心研究表明，同胞供者HLA相合的移植，第一次完全緩解期進行，長期DFS(以下簡稱DFS)達45%～70%;復發(fā)早期(ER，early relapse)或第二次完全緩解期進行，DFS 20%～35%;難治/復發(fā)病例DFS 10%～15%;誘導緩解治療無效病例行移植，DFS 21%～43%。關(guān)于移植治療和化療的前瞻性研究提示，Allo-HSCT治療的優(yōu)勢在于減少復發(fā)，提高DFS。
鑒于AML(APL除外)迄今復發(fā)率甚高，即使已規(guī)劃3～5年DFS仍只有20%左右，因此對這些患者，在獲得CR1后，只要年齡及其他條件許可，原則上應盡可能爭取進行HSCT治療。
(2)自體骨髓/造血干細胞移植(Auto-BMT/Auto-HSCT)：Auto-HSCT適用于多數(shù)AML病例(<60歲)，且移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率低，長期生存可達到35%～50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效應，主要的缺陷是復發(fā)率高。Zittourn總結(jié)了1986～1993年由歐洲59個研究中心參加的隨機對照研究，共941例AML病人。平均隨訪時間40個月。其中完全緩解623例(CR率66%)，576例接受了一療程的強化治療。168例接受Allo-BMT治療，254例患者進行隨機分組：128例接受ABMT，126例接受第二療程強化療。可評價病例中Allo-BMT l44例，ABMT 95例，化療104例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組病例生存期無顯著差異：Allo-BMT組4年總生存(OS)59%，化療組46%，ABMT組56%(P=0.43)。復發(fā)率比較化療組(57.1%)高于ABMT組(40.6%)和Allo-BMT組(24.4%)，而治療相關(guān)死亡率則Allo-BMT(17.3%)高于ABMT(9.4%)和化療組(7.1%)。無病生存率化療組30%，ABMT組48%，Allo-BMT組55%(P=O.04)。自體骨髓移植凈化一直是自體骨髓移植治療的研究重點之一。Linker CA等報告了應用四氫過氧環(huán)磷酰胺(4-HC，100mg/ml)處理自體骨髓細胞治療的長期隨訪結(jié)果。第一次完全緩解期AML共50例，預處理方案為白消安(busulfan)16mg/kg+依托泊苷(足葉乙甙)60mg/kg。隨訪時間平均6.8年(最少4.5年)。結(jié)果治療相關(guān)死亡2例，復發(fā)13例，DFS 70%，復發(fā)率27%，總生存率為72%。這是目前隨訪時間最長和療效最佳的一組報告，而其他的一些研究卻未能表明體外凈化處理移植的優(yōu)越性。主要因素在于不同的研究組在病例選擇，凈化藥物等多方面有較大差異，而凈化體系效率缺乏標準化的檢測手段，因此目前凈化效應仍是有待進一步研究的課題。
4.特殊類型的治療 M2b誘導分化治療：AML-M2b患者90%伴t(8;21)特異性染色體改變，形成AML-ETO融合基因。近年來，國內(nèi)外學者進行了大量的實驗研究，以探討M2b的誘導分化和凋亡療法，研制新的誘導分化劑。苯丁酸鈉對許多腫瘤細胞如HL-60(人早幼粒細胞白血病)、MEL(小鼠紅白血病)有抑制增殖、促進分化作用。美國國立健康研究院的一組研究者發(fā)現(xiàn)維A酸(ATRA)與苯丁酸鈉使用有協(xié)同作用，故認為苯丁酸鈉可能有應用前途。目前M2b的誘導分化療法尚處于實驗階段，臨床療效尚待肯定。
5.難治及耐藥AML的治療 按目前AML治療水平，仍有10%～30%的患者對一線標準誘導方案無效，40%～80%已經(jīng)獲得CR的患者最終還要復發(fā)。
難治(refractory)和復發(fā)(relapsed)AML對再治療的耐藥程度和治療反應是各不相同的，并取決于疾病本身的異質(zhì)性、復發(fā)的性質(zhì)、時機和次數(shù)，尤其是初次緩解(CR1)期的長短。凡一線方案充分治療無效，CR后6個月內(nèi)復發(fā)，或復發(fā)后經(jīng)再治療不能達到二次緩解(CR2)的患者屬于高度耐藥的AML。文獻報道CR1<1年和≥2年的初次復發(fā)者，使用原標準方案再誘導的CR2率分別為30%～50%和50%～60%，其中CR1≥2年者，3年DFS可達20%～25%;反之，CR1<1年者的CR2率僅10%～30%，3年DFS為0%。為區(qū)分高度耐藥的難治病例與一般復發(fā)病例，使不同作者報道的治療結(jié)果具有可比性，各國學者討論了難治性AML的各種判斷標準，其中德國AMLEG協(xié)作組提出的四項標準最為通用，即：
①標準方案誘導化療2療程不緩解;
②CR1后6個月內(nèi)復發(fā);
③CR1 6個月后復發(fā)，且原誘導方案再治療無效;
④二次和多次復發(fā)。需要說明，因誘導化療劑量不足導致治療無效者，可能對標準劑量方案依然敏感，并能獲得緩解，這類病例并不屬于難治性AML。
為克服臨床耐藥，難治和復發(fā)AML的治療選擇是：
①使用與一線治療無交叉耐藥的其他藥物組成的新方案;
②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC);
③應用耐藥逆轉(zhuǎn)劑;
④采取造血干細胞移植。
HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)為主的各種聯(lián)合方案是難治和復發(fā)AML最常用的挽救治療方案。通常與HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合使用的藥物有米托蒽醌(MTZ)、伊達比星(ida)、依托泊苷(VP-l6)、安吖啶(m-AMSA)和門冬酰胺酶等，報道CR率30%～70%，但中位DFS一般≤6個月，3年生存率僅7%。米托蒽醌(MTZ)+HD、ID阿糖胞苷(Ara-C) 依托泊苷(VP16)是近年探索較多療效相對較好的難治、復發(fā)AML治療方案，報道CR率大都在50%以上，對CR1<6個月的早期復發(fā)者也有較高療效。Amadori、Paciucci和Spadea等認為阿糖胞苷(Ara-C)與米托蒽醌(MTZ)有時間依賴性協(xié)同作用[用藥順序應是先給VP-16，繼之為阿糖胞苷(Ara-C)，最后用米托蒽醌(MTZ)]。伊達比星(Ida)+HD阿糖胞苷(AraC)獲得的CR2率可能較高，但CR2期似并不更長。氟達拉濱是腺苷類藥物，與阿糖胞苷(Ara-C)有協(xié)同作用，可提高細胞內(nèi)阿糖胞苷(Ara-C)活性成分Ara-CTP的濃度。而G-CSF可增加靜止期細胞對細胞毒藥物的敏感性。一些作者采用FLAG方案[氟達拉濱25～30mg/m2×5天，阿糖胞苷(Ara-C)2g/m2×5天，G-CSF 5μg/kg與化療同時起用直至中性粒細胞恢復]，使難治、復發(fā)AML的CR率達50%～75%，CR和生存期分別為9.9和13個月，是近年報道療效較好的方案之一。FLAG再加蒽環(huán)類能否進而改善療效也在觀察中。鑒于HD阿糖胞苷(AraC)(3g/m2 ×12天)有嚴重CNS、肝臟、骨髓抑制等毒性，老年患者耐受更差，有主張改用ID阿糖胞苷(AraC)[(0.5～2)g/m2×(6～8)次]，認為可降低治療相關(guān)死亡率，而總療效(CR率和生存率)沒有差別。
難治和復發(fā)AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類：一類是標準劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)±依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC)，如依托泊苷(VP-16)聯(lián)合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。兩者CR率大都≤50%，緩解期更短。Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(總量1.8～4.2g/m2)加環(huán)磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg×(3～4)天]，難治AML獲CR率42%，其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例，CR率也達30%，但主要毒性有黏膜炎，肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并嚴重感染。其他治療還有卡鉑、2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)等。
影響復發(fā)患者療效的因素除CR1期長短外，還有一線誘導和緩解后治療強度。通常接受過強烈初次誘導及緩解后治療的復發(fā)者對再治療的反應將明顯下降;緩解后于治療中復發(fā)比完成并停止治療后復發(fā)療效更差;二次及多次復發(fā)不僅再緩解少見，緩解期也一次比一次縮短，最終難免死亡。影響復發(fā)患者療效的其他不良因素尚有高齡(>50歲)、高白細胞數(shù)(>25×109/L)、白血病發(fā)病前有MDS等前驅(qū)血液病史，血清膽紅素和堿性磷酸酶升高，以及某些高危細胞遺傳學異常等。
由于難治和復發(fā)AML單用化療的遠期效果都很差，一般主張對年齡<55歲，有合適供者的原發(fā)難治患者和CR1<1～2年的復發(fā)病例采用異基因骨髓移植(Allo-BMT)。國際骨髓移植登記處(IBMTR)比較復發(fā)AML在CR2后使用Allo-BMT和繼續(xù)單純化療的3年LFS，年齡<30歲，CR1≥1年的患者分別為41%和17%，年齡>30歲，CR1<1年的患者分別為18%和7%，顯然Allo-BMT的療效要明顯優(yōu)于單用化療。
6.其他正在探索的新方法 實驗證明拓撲異構(gòu)酶工抑制劑拓撲替康可特異性與DNA單鏈斷端上的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ結(jié)合，阻止拓撲異構(gòu)酶Ⅰ對單鏈斷端的修復，致DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞，導致細胞死亡，因而具有抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗顯示部分難治、復發(fā)AML單用拓撲替康可獲CR，主要毒性是骨髓抑制和黏膜炎。拓撲替康(1～7mg/m2連續(xù)5天靜脈輸注)與含阿糖胞苷(AraC)標準方案及拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑聯(lián)合，可能有增強抗白血病的作用，拓撲替康與環(huán)磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(AraC)、依托泊苷(VP-16)的聯(lián)合治療也在探索中。
MDR1基因過度擴增致細胞膜上P糖蛋白(P-gp)高表達是白血病細胞多藥耐藥(MDR)的主要機制，也是導致AML化療失敗或早期復發(fā)的重要因素。某些非細胞毒藥物如環(huán)孢素A、環(huán)孢素D類似物PSC833有抑制MDRl/P-gp表達，延緩肝臟對葸環(huán)類和依托泊苷(VP-l6)的代謝、清除，維持體內(nèi)化療藥有效濃度的作用，因此聯(lián)合使用環(huán)孢素(CsA)和化療有助改善這類病例的療效。List等報道環(huán)孢素(CsA)聯(lián)合柔紅霉素(DNR)+HD阿糖胞苷(ARAC)治療原發(fā)難治和CR1<1年的復發(fā)AML，CR率67%。PSC833無免疫抑制作用及腎毒性，而對MDR1/P-gP的抑制效應比環(huán)孢素(CsA)強10倍，目前其療效正在臨床評價中，但有關(guān)環(huán)孢素(CsA)和PSC833的確切療效機制仍待進一步闡明。
單克隆抗體(MoAb)治療白血病近年獲相當進展。由于>90%的AML表達CD33，而正常造血干細胞不表達，因此CD33是AML治療較理想的靶抗原?？笴D33和抗CD45 MoAb還適于攜帶毒素、藥物或放射性核素，以更有效地清除體內(nèi)白血病細胞。目前研究較多的有HuMl95(未結(jié)合的抗CD33 MoAb)、CMA676(抗CD33 MoAb與抗腫瘤抗生素Calicheamicin的交聯(lián)物)和131碘(131I)，90釔(90Y)，213鉍(213Bi)標記的抗CD33、抗CD45 MoAb(如131I-HuMl95、213Bi-HuMl95、131I-抗CD45)等，臨床使用這些MoAb治療難治和復發(fā)AML，部分病例可獲CR，或見骨髓幼稚細胞減少，而全身毒性較輕。鑒于有效病例大都治療前骨髓白血病細胞<30%，因此認為MoAb可能對白血病細胞低負荷患者較有效，故還可用于AML鞏固治療后清除體內(nèi)MRD。MoAb治療AML-M3型的效果更滿意，在ATRA誘導緩解后，應用化療和HuM195(3mg/m2，每周2次)，可使本病PML/RARα基因早期轉(zhuǎn)陰，且轉(zhuǎn)陰率高，患者的DFS顯見延長。
采用去除T細胞的造血干細胞移植患者復發(fā)率高，間接證明供者T細胞介導移植物抗白血病(GVL)效應。1990年Kolb等首先發(fā)現(xiàn)供者淋巴細胞輸注(DLI)有抗腫瘤作用。以后Collins等以DLI治療Allo-BMT后復發(fā)的各種白血病，報道CML慢性期患者CR率73%，其中細胞遺傳學/分子生物學復發(fā)者CR率100%，但DLI對Allo-BMT后復發(fā)的AML療效較差，CR率僅15%～29%，而有效患者隨后常出現(xiàn)髓外復發(fā)，這可能與AML的增殖活性，內(nèi)源性耐藥和白血病負荷高有關(guān)。DLI治療的副作用主要是發(fā)生GVHD和骨髓抑制，是導致感染、死亡的常見原因。有人從小劑量開始，采用劑量遞增，分多次給予DLI(D3 T細胞從6×l06/kg漸增至1×108/kg)，或采用體外去除細胞毒CD8 T細胞，分離CD4 T細胞進行DLI，結(jié)果可明顯減少GVHD的發(fā)生率，減輕GVHD的嚴重程度。
7.療效標準
(1)完全緩解(CR)：
①臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。
②血象：Hb≥100g/L或≥90g/L(女及兒童)，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白細胞分類中無白血病細胞。
③骨髓象：原粒細胞Ⅰ+Ⅱ型(原始單粒+幼稚單核細胞或原始淋巴+幼稚淋巴細胞)≤5%,紅細胞及巨核細胞系正常。
M2b型原粒細胞+早幼粒細胞≤5%，中性中幼粒細胞比例正常范圍。
M3型原粒細胞+早幼粒細胞≤5%。
M4型原粒細胞Ⅰ、Ⅱ型+原始及幼稚單核細胞≤5%。
M5型原單核Ⅰ型+Ⅱ型及幼稚單核細胞≤5%。
M6型原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型，原紅細胞及幼紅細胞比例基本正常。
M7型粒細胞、紅細胞二系正常，原巨核細胞+幼稚巨核細胞基本消失。
ALL：淋巴母細胞+幼稚淋巴細胞≤5%。
(2)部分緩解(PR)：骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單核+幼稚單核細胞或淋巴母細胞+幼稚淋巴細胞)>5%而≤20%;或臨床、血象項中有一項未達完全緩解標準者。
(3)白血病復發(fā)有下列三者之一者稱為復發(fā)：
①骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單 幼單或原淋巴+幼淋)>5%又≤20%，經(jīng)過有效抗白血病治療一個療程仍未能達到骨髓象完全緩解者。
②骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型(原單+幼單或原淋+幼淋)>20%者。
③骨髓外白血病細胞浸潤。
(4)持續(xù)完全緩解(CCR)：指從治療后完全緩解之日起計算，其間無白血病復發(fā)達3～5年以上者。
(5)長期存活：急性白血病自確診之日起，存活時間(包括無病或帶病生存)達5年或5年以上者。
(6)臨床治愈：指停止化學治療5年或DFS達10年者。
說明：凡統(tǒng)計生存率，應包括誘導治療不足一療程者;誘導治療滿一個療程及其以上的病例應歸入療效統(tǒng)計范圍。
(二)預后
某單一因素常不能可靠地判斷預后，應分析患者的全部信息，才能作出較為準確的推測。重要的預后因素如下：
1.年齡 老年(>60歲)及2歲以下的嬰幼兒預后差。經(jīng)充分治療，15～60歲者5年無病生存率為10%，2～14歲的兒童則為60%。
2.繼發(fā)性AML 如由MDS轉(zhuǎn)化而來，或因其他良、惡性疾病經(jīng)化、放療后的AML，化療反應差，或雖獲CR，但CR期短。
3.細胞遺傳學 在判斷預后中有重要價值，t(15;17)的APL對ATRA反應好，致DIC已大為減少，CR后繼續(xù)強聯(lián)合化療，約50%的病人可長期存活。有t(8;21)的M2型，CR率高，但如合并髓外病變，預后則差。inv(16)的M4E0型，CR率也較高，但易并發(fā)CNS-L，影響其預后，近經(jīng)充分的HD-Ara-C治療，預后已有改善。
繼發(fā)性白血病常伴5.7號染色體異常，預后不良。3倍體8是AML染色體數(shù)量異常的最常見類型，預后差。伴復雜染色體異常的AML預后極差。
4.FAB分型 M0、M5、M6、M7型預后較差;原始細胞伴Auev小體、骨髓嗜酸細胞增多者預后較好。
5.治療后骨髓反應 標準化療方案后1周，至多2周達骨髓增生低下;一療程即獲CR者預后好。
6.免疫表型 AML的免疫表型對預后的影響報告不一，CD34和p170同時陽性者易耐藥而預后不良。AML伴淋巴系免疫表型，尤其僅伴某一系淋巴細胞表型者預后不良。
7.伴高白細胞血癥及髓外病變者預后較差 AML的死亡原因，依次為感染(70%)、出血(15%)、CNS-L(5%)、肝或腎功能衰竭(5%)，以及貧血、全身衰弱。