胃癌

(一)發(fā)病原因
胃癌的病因迄今尚未完全闡明，大量研究資料表明胃癌的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，歸納如下。
1.外界因素　胃通過飲食與外界接觸，某些致癌因素可發(fā)揮致癌作用。
(1)N-亞硝基化合物：1956年Magee等證明二甲基亞硝胺有致癌作用，并在大鼠成功誘發(fā)肝癌。以后學(xué)者又相繼證實有200余種亞硝基化合物在動物可以致癌。有些也可在多種動物誘發(fā)胃癌。在人類，胃液中亞硝胺前體——亞硝酸鹽含量與胃癌的患病率有非常明顯的相關(guān)性?，F(xiàn)已知致癌的亞硝胺化合物有兩大類：①N-亞硝胺;②N-亞硝酰胺。前者多為揮發(fā)性，經(jīng)細(xì)胞微粒體的激活損傷遺傳物質(zhì)DNA才能顯示致癌作用;后者則可直接損傷DNA，故與胃癌發(fā)病的關(guān)系更為密切。
自然界N-亞硝基化合物廣泛存在，腌漬食品、酸菜含N-亞硝基化合物?？呻S食物直接進(jìn)入人體稱外源性。而其前體如二級胺和亞硝酸鹽在自然界存在更廣泛，進(jìn)入人體后在適宜的酸度(pH1～3)下經(jīng)化學(xué)過程，或在細(xì)菌作用下經(jīng)生物合成過程形成亞硝基化合物，稱內(nèi)源性。生物合成過程更為重要。催化這種合成的細(xì)菌有多種，胃內(nèi)環(huán)境有利于這些細(xì)菌生長時，如胃酸過低等可間接促進(jìn)N-亞硝基化合物合成。
飲食因素對于胃癌發(fā)病的影響，已受到各國腫瘤研究工作者的重視。可能的飲食致癌因素為經(jīng)常食用煙熏、烤炙食品(含苯并芘)或腌漬食品、酸菜(含N-亞硝基化合物)。近年來的研究又提出了保護(hù)因素，如牛奶、動物蛋白、新鮮蔬菜和一些水果等。最近日本和美國胃癌發(fā)病率的下降都被歸于飲食情況的改善，但是飲食與腫瘤的關(guān)系及其致癌機制的研究是極其復(fù)雜的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不論是自然存在或在食物烹調(diào)、加工、貯藏過程中產(chǎn)生的;食物攝入人體后也可能在體內(nèi)一些因素作用下形成致癌物。在致癌過程中，有的物質(zhì)起著啟動致癌物的作用，有的起著促癌或抑癌的作用，而且還與人體內(nèi)復(fù)雜的代謝、生物轉(zhuǎn)化過程交織在一起，因此很難從這些復(fù)雜的因素中找到肯定的聯(lián)系。實驗資料可用于評價飲食和代謝因素在人類胃癌發(fā)生中的作用，如其結(jié)果與流行病學(xué)證據(jù)相一致時，其結(jié)果才令人信服。
我國胃癌綜合考察流行病學(xué)組對國內(nèi)胃癌高、低發(fā)病區(qū)的調(diào)查結(jié)果表明胃癌與飲食關(guān)系密切。在雜色曲霉毒素誘發(fā)大白鼠肝癌的實驗中，曾見到胃腺癌的發(fā)生。從調(diào)查地區(qū)的主副食品及患者的胃液中可以檢出雜色曲霉和構(gòu)巢曲霉等真菌，胃癌高發(fā)地區(qū)的檢出率顯然高于低發(fā)地區(qū)，可以提示霉糧是一個與胃癌有關(guān)的危險因素。
高鹽的鹽漬食品被認(rèn)為是胃癌發(fā)生的另一種危險因素。我國胃癌高發(fā)地區(qū)居民每人每年攝鹽量為9kg以上，而低發(fā)地區(qū)居民的攝鹽量則為4～7.5kg。對比調(diào)查還發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)地區(qū)的食物品種多較單純，而低發(fā)地區(qū)的副食品種類多，新鮮蔬菜、豆類及動物蛋白的攝入量也多，這可能表明胃癌與營養(yǎng)素失去平衡有關(guān)。此外，調(diào)查統(tǒng)計提示新鮮蔬菜進(jìn)食量與胃癌調(diào)整死亡率呈負(fù)相關(guān)，可以認(rèn)為新鮮蔬菜是一種保護(hù)性因素。新鮮蔬菜富含維生素A、C和礦物質(zhì)。維生素A與上皮再生和維持其正常功能有關(guān)，維生素C可阻斷亞硝酸鹽與仲胺在胃內(nèi)合成亞硝基化合物。已證實鐵缺乏與Plummer-Vinson綜合征有關(guān)，后者與食管癌和胃癌的發(fā)生有關(guān)，故鐵缺乏與胃癌的發(fā)病有間接關(guān)系。
(2)幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染：近年普遍認(rèn)為幽門螺桿菌感染與胃癌發(fā)病有關(guān)。1994年WHO已將其列為第一類胃癌危險因子。國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查資料表明胃癌發(fā)病率與HP感染率呈正相關(guān)，HP感染者胃癌危險性較非感染者增高6倍。同時發(fā)現(xiàn)胃癌高發(fā)區(qū)，HP感染年齡提前。我國蘭州10歲以下兒童感染率已達(dá)40%～50%，福建長樂市5歲以下兒童竟達(dá)50%，明顯高于低發(fā)區(qū)。在正常胃黏膜中很少能分離到幽門螺桿菌，而隨胃黏膜病變加重，幽門螺桿菌感染率增高;測定胃癌病人的血清，發(fā)現(xiàn)其幽門螺桿菌抗體陽性率明顯高于對照組，為胃癌的危險因素。HP參與胃癌的發(fā)生，其機制是多方面的。HP本身的代謝可以產(chǎn)生一些毒性物質(zhì)，如尿素、磷脂酶等，這些物質(zhì)可以降低局部環(huán)境的酸性并導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，產(chǎn)生慢性萎縮性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性細(xì)胞浸潤，使氧自由基增多及多種細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致DNA損傷及細(xì)胞凋亡。多項研究表明HP感染者其胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增高。細(xì)胞凋亡刺激上皮細(xì)胞增殖或?qū)е挛葛つのs，是胃癌發(fā)生的主要環(huán)節(jié)。胃癌患者的HP感染率各家報道不一，除與檢查方法和抽樣人群不同有關(guān)外可能尚與胃癌的病期、病理類型、病變部位有關(guān)。Asaka等發(fā)現(xiàn)早期胃癌HP陽性者為93%，明顯高于健康對照者，也高于晚期胃癌患者。有人認(rèn)為腸型早期胃癌HP感染率高于彌漫型早期胃癌，但也有報告兩者無明顯差別。Menegtti等分析了307例非賁門區(qū)(胃竇、胃體、胃底)胃癌患者HP血清抗體陽性率為81%～83%，之間無顯著差異，但明顯高于賁門癌患者。表明胃癌與HP定居部位和炎癥有關(guān)。Parsonnet提出HP導(dǎo)致胃癌的3種假說：
①細(xì)菌代謝產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化胃黏膜。
②HP的DNA整合宿主細(xì)胞DNA。
③引起炎癥反應(yīng)，繼而產(chǎn)生基因毒作用。
目前大量研究資料支持第三種假說，即以慢性活動性胃炎——慢性萎縮性胃炎——腸化——不典型增生——胃癌的模式發(fā)展?，F(xiàn)已公認(rèn)，萎縮性胃炎多與HP感染有關(guān);HP與腸化的關(guān)系也多有研究，F(xiàn)ontham等發(fā)現(xiàn)HP感染者腸化生的危險性是非感染者的4.7倍;一組用PCR法檢測胃黏膜HP的研究結(jié)果顯示，異型增生組HP檢出率為89.5%，顯著高于對照組(27.5%)。Recananen對17例HP陽性異型增生進(jìn)行治療，有7例隨HP清除和炎癥好轉(zhuǎn)異型增生也消失。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HP主要是作為啟動因子作用于癌變的起始階段，即在活動性胃炎，萎縮性胃炎和腸化發(fā)展中起主要作用，以后階段是否起作用尚不清楚。一般認(rèn)為，從接觸病因到胃癌發(fā)生約需10～20年，而從胃癌發(fā)生到胃癌發(fā)展而確診又需相當(dāng)長的時間。研究表明HP可使上皮細(xì)胞增生活躍，既與細(xì)菌的毒素(尿毒酶、磷脂酶等)有關(guān)，也與宿主的反應(yīng)(多種細(xì)胞因子如TNF、干擾素等)有關(guān)。新近研究表明HP可促進(jìn)胃上皮細(xì)胞凋亡而刺激代償性增生。一旦凋亡受抑，癌變可能發(fā)生。關(guān)于Parsonnet的其他兩種假說資料尚少。最近有人提出從慢性胃炎到胃癌發(fā)病的序列學(xué)說，即慢性胃炎-萎縮-腸化-異型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的發(fā)生是隨著慢性胃炎進(jìn)行性發(fā)展的一個多步驟、多因素的過程。HP是胃癌發(fā)生的一個重要危險因素，它與宿主因素及多種外在因素相互作用、相互影響，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。
(3)真菌：真菌毒素可以誘發(fā)大鼠胃腺癌或胃的癌前病變。已證實雜曲霉菌及其代謝產(chǎn)物與N-亞硝基化合物有協(xié)同致癌作用。有些真菌也可合成N-亞硝胺。長期食用發(fā)霉食物可能是致癌的重要因素。
(4)血吸蟲?。河袌蟮牢秆x病癌變率可達(dá)50%～75%。目前尚未從血吸蟲卵中提取出致癌物質(zhì)，是否與蟲卵的機械刺激或毒素有關(guān)，有待證實。
(5)地理環(huán)境因素：世界各國對胃癌流行病學(xué)方面的調(diào)查表明，不同地區(qū)和種族的胃癌發(fā)病率存在明顯差異。這些差異可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。有些資料說明胃癌多發(fā)于高緯度地區(qū)，距離赤道越遠(yuǎn)的國家，胃癌的發(fā)病率越高。也有資料認(rèn)為其發(fā)病與沿海因素有關(guān)。這里有不同飲食習(xí)慣的因素，也應(yīng)考慮地球化學(xué)因素以及環(huán)境中存在致癌物質(zhì)的可能。
我國胃癌綜合考察流行病學(xué)組曾調(diào)查國內(nèi)胃癌高發(fā)地區(qū)，如祁連山內(nèi)流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地，發(fā)現(xiàn)除太行山南段為變質(zhì)巖外，其余為火山巖、高泥炭，局部或其一側(cè)有深大斷層，水中Ca2 /SO4比值小，而鎳、硒和鈷含量高?？疾旖M還調(diào)查胃癌低發(fā)地區(qū)，如長江上游和珠江水系等地，發(fā)現(xiàn)該區(qū)為石灰?guī)r地帶，無深大斷層，水中Ca2 /SO4比值大，鎳、硒和鈷含量低。已知火山巖中含有3、4-苯并芘，有的竟高達(dá)5.4～6.1μg/kg，泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高，使胃黏膜易發(fā)生損傷。此外，硒和鈷可引起胃損害，鎳可促進(jìn)3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理環(huán)境因素是否為形成國內(nèi)這些胃癌高發(fā)地區(qū)的原因，值得進(jìn)一步探索。
(6)其他因素：大量調(diào)查資料表明，社會、經(jīng)濟(jì)、地理、心理和飲食行為及習(xí)慣等在胃癌發(fā)病中有一定作用。高鹽飲食、吸煙也有一定關(guān)系。有報道胃癌患者血液、毛發(fā)和組織中鉻、鈷、硒、銅、錳等的含量和比例發(fā)生變化，可能與土壤有關(guān)，但缺乏量效關(guān)系的確實資料。
2.內(nèi)在因素
(1)遺傳因素和基因變異：胃癌發(fā)病有家族聚集傾向，患者家屬中胃癌發(fā)病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群間胃癌發(fā)病率可能存在差異，不同種族間也有差異，有人統(tǒng)計A型者的胃癌發(fā)病率要比其他血型的人高20%，但也有一些報告認(rèn)為不同血型者的胃癌發(fā)生率并無差異。近年來有人研究胃癌的發(fā)病與HLA的關(guān)系，尚待進(jìn)一步做出結(jié)論。調(diào)查資料表明遺傳因素在胃癌發(fā)病中有重要作用。
近年發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞及其癌前病變細(xì)胞存在染色體異常，在數(shù)目方面染色體多為異倍體;在結(jié)構(gòu)方面可出現(xiàn)染色體重排、斷裂、缺失等異常。
晚近發(fā)現(xiàn)，人體正常細(xì)胞中存在多種原癌基因和抗癌基因，合稱癌相關(guān)基因。皆是DNA上的一段序列。它們在細(xì)胞正常分化生長和個體發(fā)育中不僅無害，而且具有生物學(xué)功能。在不同致癌因子作用下，癌相關(guān)基因發(fā)生變異而失去正常生理作用，潛在的致癌功能被激活。其中活化的原癌基因稱作癌基因。研究表明單個癌基因活化或抗癌基因變異不足引起細(xì)胞癌變，需多個癌相關(guān)基因多步驟多階段的協(xié)同作用才能使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。不同腫瘤癌相關(guān)基因變異的種類和途徑有所不同，每個變異基因在致癌過程中可能只在某一步驟中發(fā)揮作用。因此，腫瘤的形成需要很長的發(fā)展過程，而且受機體內(nèi)外多種因素影響。
近20余年來隨著現(xiàn)代細(xì)胞分子生物學(xué)理論和技術(shù)的發(fā)展，利用新的生物工程學(xué)技術(shù)，如克隆與序列分析、DNA重組、分子雜交、單抗和ELISA技術(shù)、PCR、限制性長度多態(tài)性分析和基因轉(zhuǎn)染等對胃癌的癌變過程進(jìn)行了大量的研究工作，現(xiàn)已明確的有關(guān)癌基因有met、EGFR、erB2、akt-2和ras等，主要活化方式為點突變、擴(kuò)增、甲基化改變、過量表達(dá)、重排和外源性插入等，如met、EGFR、erB2、akt-2的擴(kuò)增或過量表達(dá)，H-ras基因第12位密碼子突變等。抗癌基因有p53、p16、Rb、nm23和APC等，以點突變和缺失為主，如p53第174和280位密碼子突變，APC第11外顯子缺失，Rb缺失和重排等。這些異?；蛟诎┳冞^程的不同時期影響細(xì)胞異型增生，癌細(xì)胞的分化程度、浸潤和轉(zhuǎn)移。只是目前尚未明確基因變化的順序和特異性染色體變化?，F(xiàn)已明確met、ras基因過量表達(dá)發(fā)生在癌變早期，met、EGFR、erB2、akt-2的擴(kuò)增與腫瘤快速生長有關(guān)，發(fā)生在胃癌進(jìn)展期，met-2、erB2擴(kuò)增者大多有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管癌栓。nm23、p16基因的缺失或表達(dá)水平低下以及p53點突變或缺失者癌細(xì)胞分化程度低，浸潤和轉(zhuǎn)移能力強，故與惡性表型相關(guān)。腸化和不典型增生發(fā)現(xiàn)p53點突變可能是癌變的指標(biāo)。APC基因缺失多見與腸型胃癌，其點突變多見于彌漫型胃癌，Rb基因缺失和重排見于黏液腺癌。將正常p53基因?qū)雙53異常的細(xì)胞可抑制該細(xì)胞增殖。
DNA甲基化是在轉(zhuǎn)錄水平的基因調(diào)控方式之一，甲基化后的基因活性減低，是維持細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性的重要因素。在腫瘤和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，總基因組和某些癌基因甲基化水平減低或模式改變。上海市消化疾病研究所應(yīng)用3H-SAM摻入法和HPLC法及Southern blot分析，證實人胃癌細(xì)胞中，總基因組和相關(guān)癌基因甲基化水平下降。而癌前病變區(qū)有半數(shù)的c-myc和H-ras基因低甲基化。并證實總基因甲基化水平越低，癌細(xì)胞分化程度越差。
(2)細(xì)胞凋亡和增殖的失調(diào)：正常組織內(nèi)部的平衡主要是細(xì)胞增殖和死亡的平衡，過多的生長是細(xì)胞過少死亡及過多繁殖的結(jié)果。而細(xì)胞死亡過程的紊亂與腫瘤的形成密切相關(guān)?，F(xiàn)已知細(xì)胞死亡的方式有2種：壞死和凋亡。
細(xì)胞凋亡是一種生理性的、高度程序化的、自動的細(xì)胞死亡過程。以細(xì)胞固縮，染色質(zhì)濃集，凋亡小體形成及細(xì)胞核DNA特征性降解為特征。細(xì)胞凋亡不僅具有維持組織內(nèi)細(xì)胞數(shù)穩(wěn)定的功能，而且可以維持基因型的準(zhǔn)確性，減少表型變異，消除變化的基因型。從而阻止癌變發(fā)生。因此，細(xì)胞凋亡的異?？赡苁前┳冞^程的重要環(huán)節(jié)之一。
現(xiàn)已明確，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的因素有多種，嚴(yán)格按照程序進(jìn)行。其中抑癌基因p53可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在正常情況下，DNA受損時，p53基因產(chǎn)物累積，可誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入G1期并修復(fù)之，修復(fù)失敗時，p53基因產(chǎn)物則可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以阻止具有癌變傾向的基因突變細(xì)胞存活下來。在p53突變而失去監(jiān)視功能時，可導(dǎo)致細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定而發(fā)生突變和染色體畸變，最后可能導(dǎo)致癌變。細(xì)胞凋亡程序中，另一關(guān)鍵基因bcl-2癌基因及其家族則有抑制細(xì)胞死亡的作用，bcl-2主要定位在核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體外膜上。在致癌過程中，它不是通過加速細(xì)胞分裂，而是延長細(xì)胞生存。此外，尚有c-myc抑癌基因參與，該基因的表達(dá)產(chǎn)物可給予細(xì)胞2種選擇：死亡和增殖。選擇的方向則取決于附加刺激，如bcl-2能抑制c-myc，加速細(xì)胞增殖，可能誘發(fā)腫瘤。參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的尚有bax，bik，bcl-xs，F(xiàn)as等基因蛋白。此外，有一系列受體激活可促發(fā)細(xì)胞凋亡。如一種由多種細(xì)胞分泌的生長因子即轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF β1)受體等。
(3)免疫功能紊亂：腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。特異性和非特異性免疫防疫機制強，某些腫瘤生長緩慢，不致擴(kuò)散，甚至自然消退。免疫功能抑制，受損或缺陷，易生腫瘤且發(fā)展迅速，易轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)已證實，免疫作用對消除體內(nèi)致癌因子也起重要作用。胃癌細(xì)胞表面存在多種抗原，稱癌相關(guān)抗原。免疫原性雖弱，但仍能啟動宿主免疫反應(yīng)，以細(xì)菌免疫為主，體液免疫也參與。癌抗原首先激活胃癌間質(zhì)淋巴組織和附近淋巴結(jié)內(nèi)的淋巴細(xì)胞，并進(jìn)入循環(huán)發(fā)揮免疫活性作用，在一定程度上影響胃癌的生物學(xué)特性和預(yù)后。中國醫(yī)大腫瘤研究所證實，巨塊型、團(tuán)塊生長，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌間質(zhì)和附近淋巴結(jié)內(nèi)免疫活性細(xì)胞增多;而彌漫性、浸潤性生長，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，此免疫活性細(xì)胞增多不明顯。胃癌周圍區(qū)域淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞對癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定抑制作用，而B淋巴細(xì)胞對癌細(xì)胞在胃壁內(nèi)生長擴(kuò)散似有抑制作用。早年證實，腫瘤發(fā)生初期即可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞效應(yīng)并隨腫瘤生長而增強;但在腫瘤生長超過某種限度后，免疫性反而降低;待原發(fā)腫瘤切除后，免疫功能又可得以恢復(fù)?，F(xiàn)已知與這一免疫抑制有關(guān)的因素包括：
①封閉因子，即結(jié)合在瘤表面的抗原-抗體復(fù)合物，妨礙新的特異性抗體形成和免疫活性細(xì)胞的作用。
②免疫功能低下，由于腫瘤特異性抗原反復(fù)性刺激先出現(xiàn)免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系統(tǒng)失去監(jiān)視功能。病期越晚這種現(xiàn)象越明顯。
③免疫抑制性α-球蛋白增加，超出生理濃度。
目前隨著免疫學(xué)基礎(chǔ)理論和免疫學(xué)技術(shù)的突破性進(jìn)展，腫瘤免疫學(xué)發(fā)展很快。新的腫瘤相關(guān)性抗原不斷發(fā)現(xiàn)，利用雜交瘤技術(shù)制得單克隆抗體不斷增加，許多淋巴因子或細(xì)胞因子如干擾素、白細(xì)胞介素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子等以及腫瘤殺傷細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞、T殺傷細(xì)胞、LAK細(xì)胞等對腫瘤作用的認(rèn)識不斷深入等，不僅促進(jìn)了對胃癌病因發(fā)病機制的認(rèn)識，而且已經(jīng)或正在應(yīng)用于胃癌的診斷、預(yù)后判斷、治療和預(yù)防。
(4)非免疫保護(hù)因素低下：有實驗證明在致癌物質(zhì)存在的情況下，胃黏膜屏障和抗損害因素與損害因素相互作用對胃癌的發(fā)病起重要作用。一些抗氧化的維生素如維生素A、C、E和β-胡蘿卜素等有防癌作用。長期體內(nèi)含量不足時，有利腫瘤發(fā)生，可能與氧自由基活性增加、細(xì)胞免疫功能降低和細(xì)胞間隙聯(lián)接交通受阻等有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏與胃癌發(fā)病有關(guān)，因葉酸是一碳單位的供體，與DNA甲基化有關(guān)，缺乏時可致基因甲基化水平降低，易發(fā)生癌變。
(5)氧自由基的作用：實驗證實氧自由基在誘癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可啟動細(xì)胞分裂，可使DNA合成和整個細(xì)胞受損，并可活化癌基因?qū)е掳┳儭Ｔ谧杂苫饔孟律芍|(zhì)過氧化物(LPO)，可使某些“致癌原”變成致癌物，促進(jìn)癌變。線粒體內(nèi)Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明顯喪失是致癌的一個原因。氧自由基可能是啟動細(xì)胞凋亡的因素之一。
(6)消化道激素的作用：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胃癌組織中有7種內(nèi)分泌細(xì)胞，與胃癌細(xì)胞共同構(gòu)成癌巢，浸潤于間質(zhì)，通過自分泌或旁分泌的方式對癌組織的自身生長、分化、代謝、組織學(xué)類型和浸潤轉(zhuǎn)移等發(fā)揮作用。有報道胃泌素主要通過cAMP和cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)致癌，并促進(jìn)癌細(xì)胞生長。體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)低濃度胃泌素即可促進(jìn)惡性細(xì)胞生長。動物實驗中發(fā)現(xiàn)胃泌素有促進(jìn)N-亞硝胺致胃癌的作用，尤其在早期階段，主要引起硬癌。胃泌素可以引起胃癌組織彌漫性纖維組織增生，預(yù)后極差。胃泌素干擾劑——丙谷胺可以抑制胃泌素促腫瘤生長的作用。Bennett等報告，在胃癌組織中可檢測到一種轉(zhuǎn)化生長因子(α-TGF)和生長因子受體的患者預(yù)后極差。某些不典型增生若有此因子發(fā)現(xiàn)癌變率甚高。多數(shù)觀察表明雌激素對胃癌發(fā)生和生長有刺激作用，而雄激素有抑制作用。Marita發(fā)現(xiàn)催乳素的陽性率與胃癌浸潤深度及淋巴轉(zhuǎn)移范圍呈正相關(guān)。
(7)疾病因素：現(xiàn)已公認(rèn)，一些疾病患者胃癌發(fā)病率增高，故視為癌前病變，又稱癌前狀態(tài)。此類患者視為高危人群。包括慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、殘胃和肥厚性胃炎等。
①慢性萎縮性胃炎：慢性胃炎可以分為淺表性、萎縮性和肥厚性三種?，F(xiàn)已公認(rèn)萎縮性胃炎是胃癌的一種前期病變，尤與胃息肉或腸腺化生同時存在時可能性更大。國內(nèi)外長期隨訪報道，慢性萎縮性胃炎的病史長短和嚴(yán)重程度與胃癌的發(fā)生率有關(guān)，不少報道該病的胃癌發(fā)生率約2%～10%。淺表性胃炎可以治愈，但也有可能逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槲s性胃炎。肥厚性胃炎與胃癌發(fā)病的關(guān)系不大。萎縮性胃炎頗難治愈，其組織有再生趨向，有時形成息肉，有時發(fā)生癌變。長期隨訪追蹤可發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎發(fā)生癌變者達(dá)10%左右。
我國胃癌綜合考察的材料表明，胃癌高發(fā)區(qū)的淺表性和萎縮性胃炎病例明顯多于胃癌低發(fā)區(qū)。高發(fā)區(qū)慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示，游離酸含量降低，pH、細(xì)菌數(shù)量、NO2含量以及硝酸鹽還原菌檢出率均升高，與低發(fā)區(qū)者比較有明顯差異。上述胃內(nèi)環(huán)境改變的程度與慢性胃炎病變的嚴(yán)重度呈正相關(guān)，也說明慢性胃炎患者的胃內(nèi)環(huán)境改變，非常有利于N-亞硝基化合物的合成。
②胃息肉：任何胃良性腫瘤都有惡變可能，而上皮性的腺瘤或息肉的惡變機會更多。少見的腺瘤型和絨毛型胃息肉癌變率可達(dá)15%～40%，而最常見的增生型息肉僅1%。在直徑大于2cm的息肉中，癌的發(fā)生率增高。有資料報道經(jīng)X線診斷為胃息肉的患者中，20%伴有某種惡性變;在胃息肉切除標(biāo)本中，見14%的多發(fā)性息肉有惡變，9%的單發(fā)息肉有惡變，這說明對診斷為胃息肉的病例均不要輕易放過。
③胃潰瘍：胃潰瘍的癌變問題歷來認(rèn)識不統(tǒng)一。一般認(rèn)為其癌變率約為1%～6%。現(xiàn)多數(shù)認(rèn)為與潰瘍邊緣黏膜腸化或異型增生有關(guān)。關(guān)于胃潰瘍能否癌變的問題，國內(nèi)報道胃潰瘍的癌變率為5%～10%，尤其是胃潰瘍病史較長和中年以上的患者并發(fā)癌變的機會較大，潰瘍邊緣部的黏膜上皮或腺體受胃液侵蝕而發(fā)生糜爛，在反復(fù)破壞和再生的慢性刺激下轉(zhuǎn)化成癌。
④殘胃：良性病變手術(shù)切除胃竇和部分胃體后，胃酸分泌降低，導(dǎo)致膽汁反流，形成胃內(nèi)中性和偏堿性環(huán)境，使胃內(nèi)細(xì)菌異常繁殖，促進(jìn)亞硝酸鹽和N-硝基化合物的合成而誘發(fā)癌，一般發(fā)生在術(shù)后10年以上。我國殘胃癌發(fā)病率為2%～5%，也有報告10%以上者。BillrothⅡ式吻合較BillrothⅠ式吻合為高?？赡芘c膽汁反流有關(guān)。胃液中許多厭氧菌等還能分解反流入胃的結(jié)合型初級膽酸，生成既可損傷胃黏膜屏障又能致癌的游離型次級膽酸，而在次級膽酸中的脫氧膽酸是癌啟動因子，石膽酸是癌變啟動因子和誘變物。這些可能導(dǎo)致以后殘胃癌的發(fā)生。殘胃癌多發(fā)生于手術(shù)后15～20年，此后相對危險性增加3～6倍。
⑤巨大胃黏膜皺襞癥(Menetrier病)：本病癌變率約為10%。
⑥膽汁反流：通過動物實驗已證實膽汁反流可誘發(fā)胃癌。流行病學(xué)調(diào)查也發(fā)現(xiàn)膽汁反流性胃炎與胃癌呈正相關(guān)，其機制同上。
3.腸上皮化生和異型增生　由正常胃黏膜發(fā)展成胃癌是一個漫長的漸進(jìn)的過程，在此過程中出現(xiàn)的某些過渡性病變稱為癌前病變。研究這些病變形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)化的條件和規(guī)律是研究胃癌病因、發(fā)病機制和防治的重要環(huán)節(jié)之一?，F(xiàn)認(rèn)為胃黏膜腸上皮化生和異型增生有癌前意義，而后者意義更大。晚近有人提出異型腺體囊性擴(kuò)張亦具有癌前病變的性質(zhì)。
(1)異型增生：又稱不典型增生。是指胃黏膜上皮偏離了正常生長和分化的病理學(xué)變化，包括細(xì)胞異型，結(jié)構(gòu)紊亂和分化異常。常見于萎縮性胃炎、胃潰瘍邊緣和胃癌旁組織。是公認(rèn)的胃癌前病變。
Jass將異型增生分為2型，認(rèn)為皆與不完全腸化有關(guān)。Ⅰ型停頓在未分化細(xì)胞水平與腸型高分化腺癌并存。Ⅱ型停頓于中間型水平，常與腸型低分化腺癌并存。國內(nèi)將異型增生分為腺瘤型、隱窩型和再生型，后者癌變率較低。近年又發(fā)現(xiàn)球樣異型增生，并認(rèn)定與印戒細(xì)胞癌關(guān)系密切;又分2個亞型，Ⅰ型細(xì)胞內(nèi)以中性黏液為主，多發(fā)生在胃固有腺體頸部;Ⅱ型多發(fā)生在腸化腺管隱窩部。此外，尚發(fā)現(xiàn)一種非腸化型異型增生可能是彌漫性胃癌的癌前病變。相當(dāng)一部分胃癌尚未找到相應(yīng)的癌前病變。
目前異型增生分級尚不統(tǒng)一，有一定主觀性。國內(nèi)分輕中重3級。內(nèi)鏡隨訪結(jié)果表明，其癌變率分別為：輕度2.5%，中度4%～8%，重度10%～83%。
此外，胃黏膜多項形態(tài)定量分析、細(xì)胞核DNA含量測定、細(xì)胞群體動力學(xué)分析和黏膜上皮細(xì)胞的核仁組成區(qū)噬銀蛋白(Ag-NOR)定量分析等皆隨異型增生加重而遞增;此外，有些腫瘤相關(guān)抗原CEA、MG7-Ag等，癌基因及其產(chǎn)物c-mycP62和rasP21等，抑癌基因P53異常等生物學(xué)標(biāo)志物的含量或檢出率等與正常胃黏膜有顯著差異等皆證明異型增生癌變危險性高。但是，這些指標(biāo)參數(shù)變異大、組間有重疊，難于量化，也難于鑒定良惡差別。
大量臨床觀察資料表明，異型增生未必一定癌變，其發(fā)展方向可能有三：
①逆轉(zhuǎn)。
②長期無變化。
③由輕至重，最后癌變。
只是這三種情況發(fā)生的條件和規(guī)律尚未完全闡明，預(yù)示其發(fā)展方向的指標(biāo)尚未找到，恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄉ行柽M(jìn)一步研究。根據(jù)我國胃癌綜合考察組所獲得的有關(guān)資料，初步設(shè)想下列的病因模式圖。
(2)腸上皮化生：胃黏膜腸上皮化生(腸化)是指在胃黏膜上出現(xiàn)了類似腸腺上皮，而具有吸收細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞等，不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白，有相對不成熟性和向腸和胃雙向分化的特點。腸化起始于幽門腺頸部干細(xì)胞，使幽門腺管上皮變成腸化上皮。腸化好發(fā)于胃竇幽門腺區(qū)，逐漸向移行部及體部擴(kuò)展，與胃癌好發(fā)部位相同，并有隨年齡增長范圍擴(kuò)大的趨勢。腸化常見于慢性胃炎特別是萎縮性胃炎、胃潰瘍邊緣和癌旁組織。病變程度也分3級：輕度，胃小區(qū)內(nèi)偶見腸化腺管;中度，約可達(dá)1/2;而重度則大部分胃小區(qū)被腸化腺管代替。
根據(jù)吸收細(xì)胞的形態(tài)將腸化分為2型，即吸收細(xì)胞具有發(fā)達(dá)的微絨毛、胞漿內(nèi)無黏液顆粒、小腸上皮相關(guān)酶陽性者稱完全型，相反則稱不完全型。又根據(jù)其分泌粘蛋白的種類分為：小腸型分泌唾液酸粘蛋白，結(jié)腸型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白。1979年Jass又發(fā)現(xiàn)一種分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的腸化，屬不完全型結(jié)腸型腸化又稱Ⅲ型腸化。此型腸化有分化不成熟，多種癌相關(guān)抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因產(chǎn)物rasP21、FasP85等檢出率明顯高于正常和其他腸化，細(xì)胞核DNA含量增加等特點，故與胃癌關(guān)系密切。文獻(xiàn)報告腸化經(jīng)1～10年隨訪癌變率為1.9%。一般認(rèn)為腸化與分化型腸型胃癌有關(guān)，近來研究揭示部分也與胃型胃癌，部分彌漫型胃癌有關(guān)，也可能與少數(shù)共存胃型管狀上皮癌和低分化彌漫性癌有關(guān)。
(3)腺體異性擴(kuò)張：胃黏膜腺體擴(kuò)張可分單純性和異型性兩種，前者腺體擴(kuò)張輕微，無萎縮和異型性，局灶性或孤立分布，經(jīng)治療可恢復(fù)正常。少數(shù)轉(zhuǎn)化為異型擴(kuò)張，又稱囊性異型擴(kuò)張，腺體擴(kuò)張嚴(yán)重伴萎縮，可伴異型增生和腸化。國內(nèi)報告癌變率9.9%，可能是重要的癌前病變。
綜上所述，胃癌病因和發(fā)病機制非常復(fù)雜，是一個由多種外界致癌因素作用于有缺陷的機體，或在某種遺傳的背景上，對致癌物呈特異性反應(yīng)，經(jīng)過長時期、多步驟而形成的惡性疾病。有人認(rèn)為胃癌發(fā)病年齡雖在中年，但致癌作用在青春發(fā)育期已經(jīng)發(fā)生。目前，一般傾向于以慢性胃炎-腸化-異型增生-胃癌的模式發(fā)病。