維A酸由于具有抗增殖、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)膠原生成等作用，一直是皮膚科臨床研究的熱點(diǎn)，研究主要針對(duì)外用維A酸的不同種類(lèi)、不同濃度以及聯(lián)合其他藥物治療皮膚病的療效，并取得了一些新進(jìn)展。概述近年來(lái)外用維A酸的治療、不良反應(yīng)、新劑型等方面在皮膚科的進(jìn)展。

　　1、維A酸治療皮膚病

　　1.1瘢痕疙瘩：Kwon等［1］進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)，將26例患者的44處手術(shù)切口分2個(gè)治療組和1個(gè)空白對(duì)照組，治療組分別外用全反式維A酸（ATRA）乳膏和硅凝膠，對(duì)照組不作處理。2個(gè)治療組拆線后于切口處每天2次分別外搽ATRA及硅凝膠，療程24周。ATRA組和硅凝膠組瘢痕在改良評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、柔韌性、色素沉著、血管密度等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，而治療組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Deshpande等［2］發(fā)現(xiàn)，ATRA可抑制人皮膚替代物中的透明質(zhì)酸鹽的合成，而透明質(zhì)酸鹽可能在創(chuàng)傷愈合中起作用。

　　糖皮質(zhì)激素可能通過(guò)抑制炎癥和成纖維細(xì)胞過(guò)度活化減少增生性瘢痕。維A酸通過(guò)降低角質(zhì)層厚度促糖皮質(zhì)激素吸收而發(fā)揮協(xié)同作用。Taheri等［3］研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后出現(xiàn)局部皮膚深紅色改變伴瘙癢者，提示成纖維細(xì)胞過(guò)度活化，瘢痕出現(xiàn)率高。35例患者中，21例外用丙酸氯倍他索+ATRA的患者中4例出現(xiàn)瘢痕，而14例僅用彈力繃帶包扎的患者中9例出現(xiàn)瘢痕（P＜0.05）。

　　1.2尋常痤瘡：Tirado?Sanchez等［4］通過(guò)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究了0.1％和0.3％阿達(dá)帕林凝膠和0.05％ATRA凝膠治療墨西哥患者（皮膚類(lèi)型Ⅲ~Ⅴ）的療效和安全性。用藥90d后顯示，0.3％阿達(dá)帕林凝膠和0.05％ATRA凝膠的療效相似，均優(yōu)于0.1％阿達(dá)帕林和安慰劑，但0.1%阿達(dá)帕林的安全性最高。一項(xiàng)207例尋常痤瘡多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)0.025％ATRA凝膠相比，0.025％ATRA納米凝膠療效更好且耐受性更佳［5］。Jacobs等［6］對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述后認(rèn)為，外用阿達(dá)帕林治療輕中度患者的癥狀改善比外用異維A酸更早。與ATRA比較，結(jié)果雖不甚明了，但阿達(dá)帕林更早出現(xiàn)改善趨勢(shì)。

　　由1%克林霉素（1.2%克林霉素磷酸酯）/0.025%ATRA組成的克林霉素全反式維A酸凝膠是外用治療尋常痤瘡的新復(fù)方制劑。共入組4550例患者（年齡>12周歲），整體嚴(yán)重程度評(píng)分2~4分，為期12周的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，克林霉素全反式維A酸凝膠對(duì)炎癥皮損和非炎癥皮損的療效與0.1%阿達(dá)帕林/2.5%過(guò)氧苯甲酰復(fù)方制劑類(lèi)似，但前者耐受性更好。對(duì)于非炎癥皮損療效優(yōu)于1%克林霉素/5%過(guò)氧苯甲酰，以及優(yōu)于單用1.2%克林霉素凝膠［7?8］。另一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，100例研究者整體評(píng)估評(píng)分為2~3分的痤瘡患者分為3組，2.5%過(guò)氧苯甲酰凝膠/1%克林霉素凝膠組療效優(yōu)于2.5%過(guò)氧苯甲酰凝膠/1%那氟沙星乳膏組和0.025%ATRA/1%克林霉素凝膠組，而2.5%過(guò)氧苯甲酰凝膠/1%那氟沙星乳膏組安全性?xún)?yōu)于另外兩組［9］。

　　1.3表皮腫瘤：目前已證實(shí)，系統(tǒng)應(yīng)用維A酸具有預(yù)防表皮腫瘤的作用，但嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)限制了其在臨床的應(yīng)用。Weinstock等［10］通過(guò)對(duì)1131例有表皮腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)（入組時(shí)無(wú)腫瘤）的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，其中治療組外用0.1％ATRA乳膏，每天2次，療程1.5~5.5年，對(duì)照組外用乳膏基質(zhì)。結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組新發(fā)表皮腫瘤（包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌）的發(fā)病率無(wú)差異。與此相似，Wu等［11］的研究也表明，外用ATRA對(duì)于非黑素細(xì)胞腫瘤無(wú)預(yù)防作用。

　　目前已證實(shí)，黑素瘤皮膚轉(zhuǎn)移者皮損內(nèi)注射白細(xì)胞介素2有效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明，完全緩解率可達(dá)85%，與其他藥物聯(lián)用可進(jìn)一步提高緩解率。在一項(xiàng)回顧性分析中，對(duì)11例Ⅲ~Ⅳ期腫瘤患者皮損內(nèi)注射白細(xì)胞介素2，療程6~8周，聯(lián)合每天1次外用咪喹莫特和0.1%他扎羅汀，白細(xì)胞介素2治療結(jié)束后，外用藥改為每月7次，持續(xù)1年維持治療。結(jié)果顯示，100％的患者出現(xiàn)局部皮損完全緩解，療效優(yōu)于單用皮損內(nèi)注射白細(xì)胞介素2，證明聯(lián)用治療方案可增強(qiáng)白細(xì)胞介素2的抗癌療效，但維A酸在抗黑素瘤中是否發(fā)揮作用尚不清楚［12］。

　　1.4光老化：維A酸可增加膠原產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞增殖，并抑制光暴露引起的真皮組織降解，從而緩解色素沉著異常、皮膚表面粗糙、皺紋等，外用維A酸目前已認(rèn)為是治療光老化皮膚的金標(biāo)準(zhǔn)。Herane等［13］對(duì)40例面部皮膚光老化的臨床分型（Glogau分型法）2~3的拉丁美洲女性進(jìn)行為期6個(gè)月的開(kāi)放性研究，結(jié)果表明，外用0.3％阿達(dá)帕林凝膠可減少色素沉著，降低皮膚失水量，提高含水量，改善面部細(xì)紋，減少細(xì)紋數(shù)量并改善膚色。Yoon等［14］通過(guò)對(duì)照研究顯示，外用0.01%，0.025％或0.05％ATRA8周后，后兩者可引起顯著的皮膚巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并抑制Ⅰ型前膠原的積累，使前膠原的表達(dá)降至基線水平，而應(yīng)用0.01％ATRA雖未見(jiàn)明顯炎癥反應(yīng)并可見(jiàn)組織病理學(xué)改善，卻無(wú)明顯臨床療效。由于長(zhǎng)期連續(xù)外用可能導(dǎo)致局部濃度蓄積，故作者建議初始濃度為0.01％，并在無(wú)皮膚刺激癥狀的情況下提高ATRA濃度，若出現(xiàn)持續(xù)局部刺激癥狀，應(yīng)暫停治療直至炎癥消退。

　　1.5色素沉著性疾病：已證實(shí)，多種維A酸外用可通過(guò)對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素體、黑素的作用和抑制酪氨酸酶轉(zhuǎn)錄等多種機(jī)制治療黃褐斑。Ghersetich等［15］每隔3周應(yīng)用1次10％ATRA剝脫面膜治療Fitzpatrick皮膚分型Ⅱ~Ⅵ型的女性患者，包括15例面部中央型和5例面頰型，連用10周，在治療結(jié)束1年后用數(shù)碼攝影，黃褐斑面積、嚴(yán)重程度指數(shù)等3項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)療效，結(jié)果顯示，所有患者均出現(xiàn)中等或顯著改善，證明ATRA對(duì)治療黃褐斑有效。

　　1.6再生效果：因維A酸分子量較大和低親脂性，外用經(jīng)皮吸收效率低，影響療效。自動(dòng)微針治療可在皮膚上形成微小的針孔，從而改善藥物經(jīng)皮吸收。Kim等［16］通過(guò)對(duì)12只無(wú)毛小鼠進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究后，發(fā)現(xiàn)自動(dòng)微針治療聯(lián)合外用0.025%ATRA，隔日1次共治療6次，與二者單用相比，可在不增加不良反應(yīng)的情況下促進(jìn)膠原纖維合成，從而獲得更好的皮膚再生效果。

　　2、外用維A酸的安全性分析

　　外用維A酸的不良反應(yīng)主要為局部不良反應(yīng)，如皮膚干燥、脫屑、瘙癢、燒灼感、炎癥后色素沉著等。Culp等［17］對(duì)34項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析后認(rèn)為，患者對(duì)外用維A酸耐受性的差異可能是應(yīng)用維A酸方式的不同，與維A酸的種類(lèi)無(wú)明顯差異。不同于口服維A酸，目前尚無(wú)外用維A酸引發(fā)嚴(yán)重系統(tǒng)性不良反應(yīng)的報(bào)道。Panchaud等［18］通過(guò)對(duì)679例孕婦進(jìn)行多中心前瞻性隊(duì)列研究，未發(fā)現(xiàn)外用維A酸（包括阿達(dá)帕林、ATRA、異維A酸、他扎羅汀等）增加自發(fā)流產(chǎn)、微小或顯著性新生兒出生缺陷以及維A酸胚胎畸形的風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于風(fēng)險(xiǎn)效益比尚不確定，目前不推薦孕婦外用維A酸。

　　Anderson等［19］報(bào)告了1例外用ATRA導(dǎo)致的眶周接觸性皮炎，經(jīng)斑貼試驗(yàn)證實(shí)且停用后癥狀即緩解。皮膚刺激癥狀是外用維A酸常見(jiàn)的不良反應(yīng)，通過(guò)隊(duì)列分析VATTC中324例數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)皮膚光老化或有痤瘡病史的患者，發(fā)生ATRA不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小，而同時(shí)外用其他藥物的患者則可加重皮膚刺激癥狀［20］。

　　3、外用維A酸新型給藥系統(tǒng)

　　因維A酸遇光、熱、氧化劑易分解，水溶性、光穩(wěn)定性差，且維A酸過(guò)量透皮吸收可引起維A酸的系統(tǒng)性不良反應(yīng)。為克服這些缺陷，多種納米囊泡給藥系統(tǒng)已作為外用維A酸（主要為ATRA）的載體。Lai等［21］分別將ATRA的納米懸浮液與納米乳劑型應(yīng)用于Franz擴(kuò)散垂直細(xì)胞（Franzdiffusionverticalcells）和新生豬皮。結(jié)果顯示，兩者角質(zhì)層、表皮及真皮藥物濃度相似，但前者ATRA透皮吸收顯著降低，光穩(wěn)定性得到改善。載有ATRA的脂質(zhì)核聚合納米囊（tretinoin?loadedlipid?corepolymericnanocapsules）也有類(lèi)似作用。另外，根據(jù)不同劑型的特點(diǎn)，可適用于特定的疾病。對(duì)于銀屑病等較淺表性皮膚病的治療，脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米脂質(zhì)載體較為合適，而醇質(zhì)體（短鏈醇類(lèi)的磷脂脂質(zhì)體）較差。對(duì)于痤瘡等病變位置較深者，滲透性更好的納米脂質(zhì)載體、固體脂質(zhì)納米粒、醇質(zhì)體較脂質(zhì)體效果更好［22］。

　　有學(xué)者將柔性微囊（ultradeformablevesicles）作為ATRA的載體制成維A酸柔性微囊，結(jié)果表明，這種劑型與水凝膠制劑相比，藥物釋放更平穩(wěn)，化學(xué)穩(wěn)定性更高，藥物聚集于表皮層（主要是角質(zhì)層）。用藥24h后未檢測(cè)到ATRA透皮吸收。柔性微囊可避免皮膚與藥物的直接接觸并可促進(jìn)表皮的水合作用，從而減少皮膚刺激。組織病理顯示，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、皮膚屏障緊湊度提高，提示柔性微囊可提高皮膚對(duì)ATRA的耐受性［23?24］。

　　Manconi等［25］通過(guò)磷脂酰膽堿囊泡（對(duì)照組）聯(lián)合不同親水性促滲劑，制備了幾種新型滲透促進(jìn)劑的囊泡，結(jié)果表明，除丙二醇磷脂酰膽堿囊泡外，其余幾種新型囊泡較對(duì)照組均有透皮吸收減少和皮膚ATRA濃度升高，濃度由低到高依次為對(duì)照組<丙二醇磷脂酰膽堿囊泡<二甘醇單乙醚磷脂酰膽堿囊泡≤癸基糖苷磷脂酰膽堿囊泡<二乙烯基乙二醇單乙醚磷脂酰膽堿囊泡。有學(xué)者制備了二油酸酯構(gòu)成的新型囊泡和結(jié)合了親水促滲劑二乙烯基乙二醇單乙醚的二油酸酯囊泡，并以脂質(zhì)體作為對(duì)照，證明二油酸酯囊泡和脂質(zhì)體理化性質(zhì)相似，激光共聚焦顯微鏡顯示，結(jié)合了二乙烯基乙二醇單乙醚的二油酸酯囊泡同時(shí)可見(jiàn)角質(zhì)層中親水和親脂囊泡成分沉積，并對(duì)皮膚附屬器有高親和力［26?27］。

　　4、結(jié)語(yǔ)

　　由于抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，系統(tǒng)性不良反應(yīng)少見(jiàn)，外用維A酸廣泛治療痤瘡、光老化、色素沉著性疾病等皮膚病。局部皮膚刺激癥狀等不良反應(yīng)降低了外用維A酸的患者的依從性。改變外用維A酸濃度、與其他藥物聯(lián)用以及新型給藥系統(tǒng)的發(fā)展均有利于減少外用維A酸的不良反應(yīng)，提高患者的耐受性并優(yōu)化療效，使外用維A酸在皮膚科得到更廣泛的應(yīng)用。