前列腺癌患者近年來逐漸增多，在美國已成為最常見的泌尿系腫瘤，2016年美國預(yù)計(jì)新發(fā)前列腺癌約180890例，預(yù)計(jì)死亡26120例。在中國，前列腺癌發(fā)病率也逐年升高，有成為最常見泌尿系腫瘤的趨勢。

　　前列腺癌具有明顯的嗜骨性轉(zhuǎn)移特征，超過85%的前列腺癌患者死亡時(shí)伴有骨轉(zhuǎn)移。前列腺癌伴有骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量且目前尚無理想的治療方法。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為是多環(huán)節(jié)、多因素的復(fù)雜過程，有學(xué)者認(rèn)為椎旁靜脈叢回流、骨/骨髓微環(huán)境、前列腺癌干細(xì)胞、骨重建平衡的調(diào)控等因素在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。以往認(rèn)為轉(zhuǎn)移性前列腺癌因腫瘤細(xì)胞已進(jìn)入全身循環(huán)，并轉(zhuǎn)移至特定器官，其治療原則是全身治療如內(nèi)分泌治療或化療，而不是局部治療如原發(fā)腫瘤的切除。但是，越來越多的證據(jù)表明對于結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌等，原發(fā)腫瘤的切除加上全身治療可以改善患者的總生存期。

　　高危前列腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療觀點(diǎn)正在逐漸更新，對于高危前列腺癌，以前的治療相對保守，多采用放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，主要是因?yàn)楦涡郧傲邢偾谐g(shù)(prostatectomy，RP)對這類患者的治愈率不高但并發(fā)癥發(fā)生率較高。但近期研究結(jié)果表明，對局部進(jìn)展和晚期或淋巴結(jié)陽性的前列腺癌患者行RP仍可獲益。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)(cytoreductiveprostatectomy，CRP)的觀點(diǎn)仍然存在爭議，爭議的焦點(diǎn)主要在于：①已有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌，局部減瘤手術(shù)是否還有意義；②手術(shù)指征的放寬是否會導(dǎo)致過度治療；③如何在手術(shù)前判斷哪些患者會受益。目前國內(nèi)外指南認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)期壽命短，不建議行根治性手術(shù)。但近年來隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和術(shù)后輔助治療的進(jìn)展，骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療發(fā)生了改變，已不再是單一的內(nèi)分泌治療聯(lián)合磷酸鹽類治療，以往認(rèn)為少量骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌已不再是手術(shù)的絕對禁忌證。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為，CRP對于少量骨轉(zhuǎn)移患者是可行的，并可延長患者的總生存期(overallsurvival，OS)和無疾病進(jìn)展生存期(progression－freesurvival，PFS)，同時(shí)手術(shù)并發(fā)癥并未增加。因此，本文就上述有爭議的問題，對CRP在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療中的進(jìn)展作一綜述。

　　一、行CRP的理論依據(jù)

　　雖然目前有多項(xiàng)研究結(jié)果支持CRP可以提高患者的生存率，改善后續(xù)全身系統(tǒng)治療如內(nèi)分泌治療或化療的敏感性，但對其確切的機(jī)制卻知之甚少。目前認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)。

　　1．基于"種子"和"土壤"學(xué)說：

　　CRP最明顯的優(yōu)勢是可降低機(jī)體對腫瘤的負(fù)荷，減少原發(fā)性腫瘤細(xì)胞脫落和轉(zhuǎn)移，即減少了前列腺癌的"種子"向骨骼"土壤"的播種，同時(shí)也切除了未來可能轉(zhuǎn)移的腫瘤庫，從而延長了腫瘤患者的生存時(shí)間。

　　2．循環(huán)腫瘤細(xì)胞理論：

　　前列腺癌通常血行轉(zhuǎn)移至骨骼，血液中的腫瘤細(xì)胞通常稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞，它被認(rèn)為是原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶之間的媒介，原發(fā)腫瘤產(chǎn)生的蛋白酶維持循環(huán)腫瘤細(xì)胞的活性，研究結(jié)果表明切除原發(fā)腫瘤，血漿中的蛋白酶活性減低，這些蛋白酶僅在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中可被觀察到。

　　3．前列腺內(nèi)外雄激素差異學(xué)說：

　　腫瘤可能持續(xù)性產(chǎn)生雄激素，另外，內(nèi)分泌治療使腫瘤雄激素活性被抑制但其敏感性增加，使得前列腺癌細(xì)胞更容易在低水平雄激素環(huán)境中生存，一旦切除原發(fā)腫瘤，這種效應(yīng)便可減輕并改善預(yù)后。

　　4．前列腺癌干細(xì)胞學(xué)說：

　　前列腺癌組織可能存在腫瘤干細(xì)胞，有研究認(rèn)為去勢抵抗性前列腺癌(castrate－resistantprostatecancer，CRPC)的機(jī)制之一是激素非依賴的前列腺癌細(xì)胞來源于腫瘤干細(xì)胞，一旦行CRP切除這些腫瘤干細(xì)胞，后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物可以直接作用于骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞早期可能均為激素依賴型，這樣內(nèi)分泌治療可以發(fā)揮最大效用，從而增加CRP的效果，延長患者生存期。

　　二、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移行CRP的必要性

　　隨著分子及臨床影像技術(shù)的發(fā)展，使得前列腺癌的微小轉(zhuǎn)移病灶得以被早期發(fā)現(xiàn)，這種介于無轉(zhuǎn)移的早期腫瘤及廣泛轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤之間的臨界狀態(tài)被定義為寡轉(zhuǎn)移：是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的一種中間狀態(tài)，它是局限原發(fā)灶及廣泛轉(zhuǎn)移灶之間生物侵襲性較溫和的階段，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限且具有特異性的轉(zhuǎn)移器官，一般認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移灶數(shù)目<5個的特殊時(shí)期?；谝陨嫌^點(diǎn)，對于處于寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的腫瘤患者，局部手術(shù)治療是有效的。例如，在結(jié)直腸癌、胃癌、卵巢癌、腎癌等，通過最大化的減瘤性手術(shù)，減少腫瘤的負(fù)荷，可以增加轉(zhuǎn)移瘤對全身化療的反應(yīng)，從而改善患者的總生存期。轉(zhuǎn)移性前列腺癌的研究數(shù)據(jù)也表明，原發(fā)腫瘤的最大化切除可以延長患者的PFS、OS和疾病特異性生存期(disease－specificsurvival，DSS)。

　　三、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)方式

　　1．減瘤性TURP：

　　Qin等首次報(bào)道了行減瘤性TURP治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatichormonesensitiveprostatecancer，mHSPC)的腫瘤學(xué)結(jié)果，研究納入了146例mHSPC患者，所有患者最初均行去勢＋抗雄(CAB)治療方案，其中39例因膀胱出口梗阻(BOO)行減瘤性TURP，余107例僅行CAB治療，中位隨訪時(shí)間為15個月，TURP組的中位PSA值更低(0.15ng/ml與0.82ng/ml，P＝0.015)，到達(dá)PSA最低值(定義為0.46ng/ml)的時(shí)間更長(平均11.2個月與6.4個月，P<0.001)，TURP組中66%的患者PSA<0.46ng/ml，非TURP組為44%。非TURP組進(jìn)展為CRPC的比例為52%，TURP組僅為33%(P＝0.007)。與非TURP組相比，TURP組具有更長的PFS，雖然DSS和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但TURP組具有更長的DSS和OS。結(jié)果表明，減瘤性TURP能使mHSPC患者獲得更長的PFS，但仍需要更多樣本進(jìn)行前瞻性研究來驗(yàn)證。目前，減瘤性TURP的手術(shù)適應(yīng)證有限，僅適用于治療晚期前列腺癌患者伴BOO或頑固性血尿，雖然該術(shù)式不能根治前列腺癌，但能有效解除下尿路梗阻，提高患者生活質(zhì)量。

　　2、CRP：

　　腫瘤的產(chǎn)生往往導(dǎo)致在一個原發(fā)腫瘤中存在多個競爭性亞克隆，這一過程在腫瘤轉(zhuǎn)移形成中最為明顯。Gudem等[通過全基因組測序等方法解釋前列腺癌轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散的規(guī)律，他們發(fā)現(xiàn)同一患者不同器官位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移灶起源于多個不同克隆，有的呈線性轉(zhuǎn)移，即原發(fā)腫瘤－轉(zhuǎn)移灶播種；有的呈分支轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移灶－轉(zhuǎn)移灶播種?；谝陨嫌^點(diǎn)，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者行原發(fā)腫瘤切除有助于減少腫瘤負(fù)荷，并減少線性轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

　　Culp等研究了8185例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其中RP組245例(3%)，非手術(shù)或放療(nosurgeryorradiationtherapy，NSR)組7811例(95%)，RP組的5年OS和DSS(67.4%與75.8%)明顯高于NSR組(22.5%與48.7%)(P<0.001)。RP與疾病相關(guān)病死率(cause－specificmortality，CSM)降低明顯相關(guān)(P<0.01)，與Engel等的研究結(jié)論相近。RP組增加CSM的因素包括T4期、年齡>70歲、盆腔淋巴結(jié)陽性(P<0.05)。慕尼黑腫瘤中心報(bào)道了相似的結(jié)果，1538例新診斷為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其中1464例(95%)未行RP，74例(5%)行RP，RP組的5年OS為55%，非RP組僅為21%(P<0.01)，RP可以增加轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的OS。

　　Heidenreich等研究少量骨轉(zhuǎn)移(骨掃描檢查結(jié)果≤3個熱點(diǎn))的前列腺癌患者行CRP的可行性，23例患者行CRP，對照組38例患者行ADT治療，兩組患者的基線水平相似，兩組的中位隨訪時(shí)間分別為34.5個月和47.0個月，CRP組PFS高于對照組(38.6個月與26.5個月，P＝0.032)，CRP組腫瘤特異性生存率高于對照組(95.6%與84.2%，P＝0.043)，兩組OS相似(20%與29%)。隨著手術(shù)技巧及經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，與對照組相比，CRP組并未增加手術(shù)并發(fā)癥，反而推遲了患者進(jìn)展為CRPC的時(shí)間。

　　四、如何篩選患者進(jìn)行CRP

　　轉(zhuǎn)移性前列腺癌行CRP能否獲益主要取決于兩個主要因素：①原發(fā)腫瘤的特點(diǎn)，如原發(fā)腫瘤的體積、類型、數(shù)量、異質(zhì)性等均可能影響腫瘤學(xué)結(jié)果，Sweeney等的研究將790例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者隨機(jī)分為ADT聯(lián)合6周期多西他賽治療組和不聯(lián)合組，初始終點(diǎn)為OS，聯(lián)合組中位OS為57.6個月，不聯(lián)合組為44.0個月(HR＝0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.0001)，原發(fā)腫瘤體積大組與對照組分別為49.2個月與32.2個月(HR＝0.60，95%CI0.45～0.81，P<0.0006)，說明原發(fā)腫瘤體積大的患者行RP前應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用新輔助化療，可能獲益更大。關(guān)于原發(fā)腫瘤的類型、數(shù)目、異質(zhì)性等，需要更多分層研究進(jìn)行篩選。②轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，目前尚沒有明確的研究結(jié)果證實(shí)CRP可以讓具有多少轉(zhuǎn)移灶的患者受益，目前的研究結(jié)果多支持CRP可使少量骨轉(zhuǎn)移即寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者獲益。Fossati等分析了SEER數(shù)據(jù)庫中8197例患者的資料，根據(jù)治療類型分為兩類：原發(fā)腫瘤的局部治療與非局部治療(內(nèi)分泌治療或觀察)，結(jié)果顯示年齡、PSA、Gleason評分、TNM分期均是腫瘤特異性病死率的預(yù)測因素，當(dāng)預(yù)測的腫瘤特異性病死率<40%時(shí)，原發(fā)腫瘤的局部治療可以提高腫瘤特異性生存率。目前，去勢及抗雄治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要治療方式，隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，我們認(rèn)為少量骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，如果影像學(xué)評估認(rèn)為原發(fā)腫瘤具有切除的可行性，建議盡量最大限度地行CRP，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療，這樣能達(dá)到最好的治療效果。對于行CRP的最佳時(shí)機(jī)，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在新輔助內(nèi)分泌治療后行CRP，原因是新輔助內(nèi)分泌治療會縮小腫瘤體積，有利于腫瘤切除及降低手術(shù)并發(fā)癥；新輔助內(nèi)分泌治療可以了解患者是否對內(nèi)分泌治療敏感，從而知道哪些患者可以從CRP中獲益。

　　五、CRP的禁忌證和并發(fā)癥

　　CRP的目的在于減少腫瘤的負(fù)荷、提高患者生活質(zhì)量，但不能達(dá)到根治的目的。因此，在選擇病例時(shí)需要進(jìn)行嚴(yán)格的篩選。目前CRP研究的焦點(diǎn)在于少量寡轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，因此，對于骨轉(zhuǎn)移病灶>5處、盆腔局部固定無法切除、身體狀態(tài)無法耐受手術(shù)或預(yù)期壽命不長的患者，均為CRP的禁忌證。臨床上哪些患者可行CRP必須結(jié)合患者的利與弊行個體化治療，我們認(rèn)為CRP應(yīng)與RP一樣，盆腔局部應(yīng)盡量予以根治性切除，在不增加并發(fā)癥的同時(shí)，盡量減少切緣陽性率，這樣術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療效果最佳。理論上講，行CRP的患者可能腫瘤局部分期偏晚，直腸穿孔、切緣陽性等手術(shù)并發(fā)癥可能增加，但目前文獻(xiàn)報(bào)道的CRP的并發(fā)癥并不高于RP，可能原因是目前篩選行CRP的患者雖有骨轉(zhuǎn)移，但盆腔仍然是局部進(jìn)展性疾病，而隨著局部進(jìn)展期或淋巴結(jié)陽性疾病手術(shù)技巧的提高，降低了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。目前尚不清楚行CRP是否會促進(jìn)殘余腫瘤的惡性生長及加速轉(zhuǎn)移。

　　目前，一些回顧性研究結(jié)果顯示CRP在部分少量骨轉(zhuǎn)移患者中得到令人鼓舞的結(jié)果，能使部分寡轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者生存獲益，但CRP仍然停留在試驗(yàn)性治療階段，一些大規(guī)模試驗(yàn)正在進(jìn)行，希望將來這些試驗(yàn)結(jié)果能夠?yàn)槊谀蛲饪漆t(yī)生提供更多的治療方法，使CRP成為部分前列腺癌少量骨轉(zhuǎn)移患者新的治療方法。