(一)治療
主要包括：抗氣道炎癥的藥物、支氣管擴張藥和特異免疫治療?？寡姿幬锬芤种萍邦A(yù)防氣道炎癥的發(fā)展，降低氣道高反應(yīng)性;支氣管擴張藥可緩解氣道阻塞的癥狀。目前認為，單用支氣管擴張藥作對癥治療，特別對中重度哮喘患者病人是不利的。由于支氣管舒張，更多變應(yīng)原進入氣道，若不同時給予抗炎藥物進行有效的抗炎，氣道炎癥會不斷加重，這是長期單純使用氣道解痙藥物可不斷加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出現(xiàn)不同程度的氣道重塑，其氣道高反應(yīng)性不僅與炎癥有關(guān)，而且和管壁增厚，平滑肌增殖導(dǎo)致管腔狹窄有關(guān)，此時必須同時應(yīng)用抗炎和解痙治療，才能有效控制病情。
1.抗炎藥物 包括：糖皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗藥，以及色甘酸等。
(1)糖皮質(zhì)激素：
①抗炎機制：糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前防治哮喘最有效的抗炎藥物，幾乎可以抑制哮喘氣道炎癥過程中的每一個環(huán)節(jié)，包括：A.抑制炎癥細胞在氣道黏膜的遷移聚集;B.抑制炎癥細胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放;C.抑制轉(zhuǎn)錄因子的活化和細胞因子的生成;D.減少微血管滲漏;E.提高氣道平滑肌β2受體的反應(yīng)性。糖皮質(zhì)激素的吸入療法已成為支氣管哮喘抗感染治療中最主要的方法，目前臨床上使用較廣泛的吸入糖皮質(zhì)激素有氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA)，布地奈德(budesonide BUD)，倍氯米松(二丙酸倍氯米松)，丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在國內(nèi)常用的是BUD，BDP和FP。由于在皮質(zhì)醇的C16α，C17α部位引入親脂性基因，增加了藥物在氣道局部的沉積及與糖皮質(zhì)激素受體的親和力，同時，減慢藥物從肺脂質(zhì)間隙中的釋放，延長其在局部抗炎作用的時間。
②應(yīng)用方法(每周減5～10mg)，對于必須長期口服糖皮質(zhì)激素才能控制癥狀者，建議潑尼松(龍)用量控制在≤10mg/d。
對于少數(shù)口服糖皮質(zhì)激素仍有反復(fù)發(fā)作或激素依賴型患者，由于癥狀控制差，可以考慮試用緩釋糖皮質(zhì)激素肌注，如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg緩釋劑，每個月1次，待癥狀得以控制，再用糖皮質(zhì)激素吸入維持。由于此種緩釋劑對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制較強，并有明顯的致骨質(zhì)疏松的作用，如果采用長期每月注射1次的方法，盡管可有效控制哮喘癥狀，但帶來的危害(月經(jīng)失調(diào)、骨質(zhì)疏松以致出現(xiàn)骨折，高血壓病，腎上腺皮質(zhì)功能減退，生長緩慢)是極大的，因而一般不超過2次注射，兒童更不應(yīng)使用。
(2)白三烯拮抗藥：
①作用機制：白三烯是花生四烯酸經(jīng)5脂加氧酶途徑形成，是由哮喘炎癥細胞(嗜酸性細胞，肥大細胞，巨噬細胞，淋巴細胞等)產(chǎn)生的，它們可在多個途徑加重哮喘的發(fā)病，如使支氣管平滑肌收縮(較組胺強1000倍)，增加血管通透性，增加炎癥細胞聚集，浸潤及活化，增加氣道黏液生成，降低纖毛運動能力等。因而是最重要的炎性介質(zhì)，抗白三烯的藥物有2種作用途徑：A.抑制白三烯合成，如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制劑齊留通(zileuton);B.白三烯受體抑制藥，如扎魯斯特zafirlukast(商品名安可來accolate)和孟魯司特montelukast(商品名順爾寧singulair)。
目前常用的是白三烯受體抑制藥，能競爭性地與白三烯受體結(jié)合，從而抑制白三烯，特別是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運動等誘發(fā)的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞及其他炎癥細胞減少，同時可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應(yīng)性。因此具有抗炎及平喘的雙重作用，當(dāng)然其抗炎作用較糖皮質(zhì)激素弱，該藥物在以下三種情況使用有其優(yōu)越性：A.對阿司匹林哮喘患者或伴有過敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘病人;C.嚴(yán)重哮喘時加用抗白三烯藥物以控制癥狀或減少激素的需要量。
②用法：目前國內(nèi)常用的白三烯受體抑制藥為安可來(accolate)20mg，2次/d，及順爾寧(singulair成人l0mg,1次/d，兒童5mg,1次/d)。
(3)色甘酸：該藥除了作為肥大細胞膜穩(wěn)定劑外，還具有抑制炎癥細胞活化，降低氣道高反應(yīng)性的作用，在抗原支氣管激發(fā)試驗前給藥，可以同時抑制支氣管痙攣的速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，該藥對兒童的效果較好，副作用少，其氣道抗炎作用不及吸入性糖皮質(zhì)激素，劑型為定量霧化劑(5mg/撳)5～10mg，3～4次/d。
2.支氣管擴張藥
(1)β2受體激動藥：是目前最為常用的支氣管解痙藥。
①作用機制：常用的藥物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘靈)、特布他林(turbutaline博利康尼)、非諾特羅(fenoterol酚丙喘寧)、丙卡特羅(procaterol美喘清)等，能選擇性的與β2受體結(jié)合，從而引起氣道平滑肌松弛而舒張支氣管，部分β2受體激動藥還能促進黏液分泌與纖毛清除功能。常見的不良反應(yīng)主要是激動β1受體所引起的肌肉震顫、心悸等，過量可致心律失常。選擇性較強的β2受體激動藥可減少這些副作用。腎上腺素、異丙腎上腺素等因?qū)?beta;2受體激動藥選擇性較弱，副作用較多，臨床上應(yīng)用較少。新一代的β2受體激動藥沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)通過延長側(cè)鏈，與受體結(jié)合的時間更長，作用持續(xù)時間長達12h，適用于治療夜間哮喘，且均有一定的抗炎作用，可抑制速發(fā)和遲發(fā)性的哮喘反應(yīng)，與皮質(zhì)激素合用時，由于能使皮質(zhì)激素受體予激活，皮質(zhì)激素又能增強β2受體活性，因而在抗炎及解痙方面均有協(xié)同作用。沙美特羅對β2受體的選擇性更高(較沙丁胺醇高近80倍)，因此對心血管系統(tǒng)的副作用較少，但起效時間稍慢(約15min)，福莫特羅不僅選擇性高，而且起效較快(2min)。
根據(jù)其起效時間，維持時間及劑型，β2受體激動藥可分為4類。
②使用方法：β2受體激動藥可通過口服、肌內(nèi)、靜脈、吸入等途徑給藥，其中以吸入最為常用，因其作用直接，起效迅速，所需藥物劑量、副作用少。吸入方式包括氣霧吸入、干粉吸入和霧化吸入。氣霧吸入常通過定量氣霧裝置(MDI)給藥，加用儲霧罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊裝置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等)，吸入方法較易掌握，但需一定吸入氣流(>40L/min);霧化吸入需要射流霧化裝置，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡便，療效確切，常用于重癥患者或配合吸入欠佳(如老人、兒童等)的患者。值得一提的是吸入給藥必須注意患者的吸入方法是否正確，不正確的吸入方法將使藥物的療效大打折扣。
β2受體激動藥的吸入目前主張按需應(yīng)用，特別是輕中度患者。即出現(xiàn)癥狀時對癥處理，無癥狀時的長期定期吸入沒有必要，且可能降低β2受體的敏感性。
短效β2受體激動藥口服治療目前應(yīng)用較少，但長效的β2受體激動藥(如控釋型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特羅(美全清、meptin)等，因其作用時間較長(可12h，班布特羅(bambeterol)可24h。尤其適用于需延長作用時間的患者，如夜間哮喘。但口服β2受體激動藥需注意種族差異，按西方的常規(guī)劑量(沙丁胺醇，8mg，1次/12h)治療，中國哮喘病人發(fā)生心悸、手顫等副反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加(約占1/3)，因此推薦的用量約為國外的三分之二。
(2)茶堿類藥物：
①作用機制：此類藥物是一種目前使用較為廣泛的經(jīng)典藥物，近年的研究表明：茶堿治療哮喘的作用主要是通過抑制磷酸二酯酶的活性，減少環(huán)-磷酸腺苷及環(huán)-磷酸鳥苷的分解而達到治療哮喘的作用，還具有拮抗腺苷受體，降低細胞內(nèi)鈣離子的濃度，抑制肥大細胞釋放炎性介質(zhì)和拮抗炎性介質(zhì)，直接刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放等作用，因此，茶堿既有解痙作用，又有抗炎作用，同時還具有免疫調(diào)節(jié)和對呼吸肌調(diào)節(jié)等作用。
②使用方法：對茶堿在哮喘中的治療價值在西方特別是歐洲一直有爭議，這是基于教科書中強調(diào)的血藥濃度必須達到10～20mg/L才有“肯定的支氣管舒張”效果，而該濃度已接近中毒濃度。但近年國內(nèi)研究表明，茶堿在較低血漿濃度(6～l0mg/L)時已有不同程度的支氣管舒張作用，對改善生活質(zhì)量有幫助亦有一定的抗氣道炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用。
值得臨床醫(yī)生注意的是，茶堿的藥代動力學(xué)存在明顯的種族差異，與西方人相比，中國人對茶堿有較低的清除率及較長的半衰期，因此用藥劑量應(yīng)相應(yīng)降低。西方國家成人常規(guī)口服茶堿劑量為600～1600mg/d，我國哮喘患者即使口服600mg/d，亦有12%患者血漿茶堿濃度>20mg/L。因此，我國成人哮喘患者的推薦劑量為400～600mg/d，最好應(yīng)用控釋制劑。茶堿在不同種族的藥代動力學(xué)有明顯差異。因而，我國小兒茶堿的推薦劑量亦明顯低于美國兒童。
茶堿的藥代動力學(xué)非常復(fù)雜，多種因素影響茶堿的吸收和代謝過程。降低體內(nèi)茶堿清除率的因素：肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、缺氧性疾病、新生兒、老年人、肥胖者、茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，喹諾酮類、西咪替丁等藥物合用時以及高脂飲食;增加體內(nèi)茶堿清除率的因素：茶堿與巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、利福平和其他肝微粒體酶誘導(dǎo)劑等藥物合用時，低糖、高蛋白飲食以及吸煙。
為了減少毒副作用，有條件的最好作血清茶堿濃度監(jiān)測，給每個患者制訂一個具體的個體化給藥方案。
盡管茶堿具有一定的抗炎作用，但不能取代吸入的糖皮質(zhì)激素，主要用其氣道解痙的作用，特別在以下三種情況用藥是可取的：①常規(guī)劑量皮質(zhì)激素吸入不能有效控制病情，需外加(聯(lián)合)用藥者;②病者習(xí)慣于使用口服藥物者;③使用皮質(zhì)激素吸入有困難或不方便者，如嬰幼兒及學(xué)齡前兒童。
(3)抗膽堿藥：
①作用機制：抗膽堿藥物能抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致的氣道平滑肌收縮，同時亦可抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)興奮引起的黏液過量分泌，較適用于慢性支氣管炎同時存在的哮喘(或稱喘息性支氣管炎)。阿托品等全身應(yīng)用的抗膽堿能藥物因有明顯的心血管和其他器官膽堿能受體的作用，副作用較大，故較少應(yīng)用于支氣管哮喘。吸入型抗膽堿能藥物如異丙托溴銨(溴化異丙托品)因是氣道的局部用藥，明顯地減少了對心血管和其他器官膽堿能受體的作用，因而適用于治療氣道阻塞。異丙托品單劑量吸入約需15min才能起效，可維持6～8h?？鼓憠A藥與β2受體激動藥聯(lián)用，對支氣管舒張作用明顯增強(增加20%～30%)，作用時間亦有所延長(延長1～1.5倍)。
目前正在發(fā)展新一代吸入型抗膽堿藥物氧托品(oxitropium)，對氣道平滑肌的松弛作用更強，維持時間可達10h，適用于夜間哮喘;而泰烏托品(tiotropium)對M3受體具有更強的選擇性和抑制作用，且維持時間長達15h，是較有希望的新型平喘藥物。
②使用方法：常用劑量異丙托溴銨(溴化異丙托品)為20～40μg霧化吸入，3～4次/d。泰烏托品10～20μg/d。
3.免疫療法(immunotherapy) 為特異性與非特異性兩種。前者又稱脫敏療法，更確切應(yīng)為減敏療法(hyposensitization)，由于有60%～80%的哮喘發(fā)病與特異性變應(yīng)原有關(guān)，特異免疫治療(SIT)屬臨床上兼有治療與預(yù)防性治療的作用。
(1)特異性免疫治療(SIT)：人們采用SIT治療變應(yīng)性疾病已有90年的歷史。早年由于變應(yīng)原提取物的純度、注射劑量與脫敏療程不規(guī)范，各單位的療效差異甚大，且偶有發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)者。因此，有些國家如英國和一些地區(qū)一度禁止使用SIT治療哮喘，近年來隨著變應(yīng)原提純標(biāo)準(zhǔn)化及治療方法的改進，SIT的安全性和療效有了較大提高。1998年聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織正式肯定使用經(jīng)標(biāo)化變應(yīng)原對變應(yīng)性疾病(包括哮喘)作脫敏治療的效果。指出SIT是惟一可以影響變應(yīng)性疾病自然進程的病因治療方法，并可防止變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘，同時還制定了變應(yīng)原提純的標(biāo)化及治療方案。
①SIT的機制：目前尚不明了，可能是：A.通過效應(yīng)細胞生成IL-10并由此介導(dǎo)CD4+T細胞(Th細胞)反應(yīng)性和凋亡;B.調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，使Th2優(yōu)勢向Th1偏移;C.誘導(dǎo)B細胞合成Ig從IgE向IgG(主要是IgG4)轉(zhuǎn)換;D.直接抑制效應(yīng)細胞和嗜酸性粒細胞。
②適應(yīng)證與禁忌證：對于食物和藥物過敏者一般不做SIT治療，而采用避免接觸法。SIT適用于有明顯的誘因(皮試有少數(shù)強陽性變應(yīng)原)，通常伴有變應(yīng)性鼻炎，特異性IgE抗體增高而常規(guī)治療不滿意者，或有季節(jié)性哮喘發(fā)作患者，或常規(guī)治療雖有效，但由于無法避免接觸變應(yīng)原而常有發(fā)作者。
對于非變應(yīng)性哮喘，變應(yīng)原不明確的哮喘，慢性重癥哮喘或特異性變應(yīng)原皮試曾引起強烈過敏性反應(yīng)者，以及妊娠，5歲以下的兒童，不宜采用SIT。
③變應(yīng)原的選擇與治療方法：應(yīng)結(jié)合病史，皮膚變應(yīng)原試驗或體外試驗(總IgE和特異性IgE)選擇主要的一種變應(yīng)原進行脫敏，目前不主張用多種變應(yīng)原混合物進行免疫治療。SIT對塵螨，花粉及貓毛引起的變應(yīng)性哮喘有肯定的療效。不提倡使用不確定的變應(yīng)原進行脫敏治療。如屋塵，細菌，念珠菌和毛霉菌等。
A.常規(guī)免疫療法：這是一種普遍使用的經(jīng)典SIT，采用皮下注射法，分為起始治療與維持治療兩個階段。
目前國內(nèi)SIT變應(yīng)原起始濃度的確定通常根據(jù)變應(yīng)原皮試估測法和終點滴定法。如皮試( )起始濃度為1∶106(w/v)( )為1∶108。對皮試反應(yīng)過強( )或( )，為安全起見，以10倍稀釋做一系列從低濃度到高濃度皮試，以第一個出現(xiàn)陽性反應(yīng)的稀釋濃度為起始濃度，起始治療采用濃度遞增法。當(dāng)濃度增到1∶102時。轉(zhuǎn)入維持治療。
采用SQ(standard quality)標(biāo)準(zhǔn)的變應(yīng)疫苗治療，起始濃度均為100SQ-U/m1，每周僅需注射1次，15周達到維持濃度(105SQ-U/ml)。如果每周注射2～3次，即6周可達維持量。脫敏治療的療效與使用抗原的總劑量及治療持續(xù)時間有關(guān)，治療反應(yīng)良好者，應(yīng)堅持3～5年。
B.季節(jié)前免疫法：對于一些季節(jié)性發(fā)作的支氣管哮喘患者，例如花粉變應(yīng)性哮喘，可以采用季節(jié)前脫敏療法，在發(fā)病季節(jié)前3～4個月開始治療。注射方法與常規(guī)免疫法的起始階段相似，在發(fā)病季節(jié)來后即可停止治療，至次年季節(jié)前3～4月再行脫敏治療。這種治療可以縮短療程，療效與常規(guī)治療相似，一般認為連續(xù)4～5年的治療可以使患者的季節(jié)性哮喘癥狀明顯緩解。
C.突擊免疫療法：臨床研究發(fā)現(xiàn)在SIT的低劑量階段，病人的癥狀并不能得到改善，也不能誘發(fā)體內(nèi)免疫指標(biāo)的改變，只有當(dāng)注射總量達到一定的臨界值以后，才能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生足量的IgG和癥狀的改善。如何能使機體迅速達到療效臨界值而又不引起明顯的副作用成為SIT的研究方向。由此提出突擊免疫療法，采用每天注射1次，1月左右達到維持量。也有的采用每天多次注射法，每0.5～2小時注射一次，每天注射3～8次，8天左右即可達到維持量。初步研究顯示，突擊免疫療法的療效與常規(guī)療法相似，療程大為縮短。但也有人認為突擊免疫療法可使副反應(yīng)增多，對此療法持懷疑態(tài)度。
D.口服免疫療法：對患花粉癥的兒童研究證實，口服免疫療法可顯著改善其臨床癥狀。但口服免疫療法需要大劑量的變應(yīng)蛋白，大約是常規(guī)療法的200倍，普遍推廣難度較大。隨著向植物轉(zhuǎn)基因及表達的調(diào)控技術(shù)日益完善，口服免疫耐受有可能成為一種簡單，方便和經(jīng)濟的治療方法。
E.舌下免疫療法：使用燈芯草變應(yīng)原提純物舌下含服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘與鼻炎癥狀顯著改善。塵螨提純物舌下含服對變應(yīng)性鼻炎治療有良好的效果，對哮喘的治療效果尚不肯定。與口服免疫療法一樣，舌下免疫療法的副反應(yīng)率極低，具有服用方便，依從性好的優(yōu)點，有希望取代經(jīng)典的皮下注射法，但尚需大規(guī)模的多中心臨床研究證實。
④副反應(yīng)：局部反應(yīng)發(fā)生率約5%～30%，主要表現(xiàn)為皮膚紅潤，腫脹，風(fēng)團，瘙癢等，按注射發(fā)生時間分為速發(fā)性反應(yīng)(30min內(nèi)發(fā)生)與遲發(fā)性反應(yīng)(6～24h后發(fā)生)，一般持續(xù)數(shù)小時。遲發(fā)性反應(yīng)可持續(xù)24～48h。發(fā)生局部反應(yīng)時不必中斷治療，采用局部冷敷和口服抗組胺藥處理，下次注射劑量不宜增加。
全身反應(yīng)包括蕁麻疹，結(jié)膜炎，鼻炎，喉頭水腫，支氣管痙攣，過敏性休克等。全身反應(yīng)的發(fā)生率遠遠低于局部反應(yīng)，但有個別報道死亡者，死亡率在1/10萬以下。
SIT導(dǎo)致死亡的原因多與操作不當(dāng)，誤注過量或哮喘病情不穩(wěn)定有關(guān)。另外，有些全身反應(yīng)與變應(yīng)原純度不高有關(guān)。因此，進行SIT的醫(yī)務(wù)人員必須經(jīng)過嚴(yán)格的專業(yè)培訓(xùn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗，在哮喘病情穩(wěn)定后給藥，在注射后至少觀察30min，常備復(fù)蘇的設(shè)備和藥物。另有作者提出同時使用抗過敏藥物可能增加患者對變應(yīng)原注射的耐受水平，減少副反應(yīng)的發(fā)生。因各種原因?qū)е伦⑸鋾和?，恢?fù)治療后應(yīng)根據(jù)停止時間的長短調(diào)整劑量。
發(fā)生全身反應(yīng)時，根據(jù)反應(yīng)程度采用抗組胺藥，糖皮質(zhì)激素或1:1000腎上腺素0.3～0.5ml皮下注射。支氣管痙攣呼吸困難者給予吸氧和支氣管擴張藥，如發(fā)生喉頭水腫應(yīng)及時行氣管插管或氣管切開。一旦發(fā)生全身反應(yīng)，下次注射應(yīng)減少劑量。如是不明原因的過敏性休克必須中止治療。
⑤存在的問題：我國已有l(wèi)000多家醫(yī)院開展SIT，但變應(yīng)原制備混亂，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有些單位使用自制的變應(yīng)原進行SIT出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。非標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原也是造成SIT失敗及各個單位SIT療效不一的重要原因;SIT起效慢，治療時間長，患者依從性差，相當(dāng)數(shù)量的患者中途停止治療;并非所有變應(yīng)性哮喘患者對SIT治療均有良好的效果，目前尚不清楚哪類患者接受SIT治療比較理想，起效以后最佳治療期限多長?這些問題的解決可能有賴于SIT治療機制的進一步闡明，以及新型變應(yīng)原疫苗的開發(fā)和利用。
⑥發(fā)展方向：
A.變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化：WHO關(guān)于變應(yīng)原脫敏治療的指導(dǎo)文件強調(diào)變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化是開展SIT的先決條件。變應(yīng)原提取物的標(biāo)準(zhǔn)化對提高特異性診斷的準(zhǔn)確性，增強SIT的療效與安全性起著極為重要作用。目前廣為接受的變應(yīng)原提取物標(biāo)準(zhǔn)化方法為SQ標(biāo)準(zhǔn)，這個標(biāo)準(zhǔn)保證每一批產(chǎn)品含有所有相關(guān)變應(yīng)蛋白，主要變應(yīng)蛋白含量與生物效價一致。相信不久的將來，我國也將制定抗原標(biāo)準(zhǔn)化的方法及與國際接軌的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
B.重組變應(yīng)原：理想的變應(yīng)原疫苗應(yīng)有高效價的免疫原性(即誘導(dǎo)T細胞無反應(yīng)性)，同時還具備無變應(yīng)原性或低變應(yīng)原性(即誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE的能力及與IgE結(jié)合的親和力)。雖然標(biāo)準(zhǔn)化抗原的應(yīng)用可以明顯增強SIT的療效，降低副反應(yīng)發(fā)生率，但單純依靠傳統(tǒng)的化學(xué)方法提取和修飾變應(yīng)原很難達到上述目的。近年來隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，通過基因工程技術(shù)研制重組變應(yīng)原蛋白有可能解決上述問題。采用三級結(jié)構(gòu)分析和定點突變技術(shù)等手段，去除變應(yīng)原的致敏表位或降低變應(yīng)原的變應(yīng)原性，這樣獲得的重組變應(yīng)原缺乏或僅有非常低的IgE結(jié)合能力，但仍然有很強的T細胞刺激活性。
C.DNA疫苗：將帶有變應(yīng)原基因片段的質(zhì)粒表達載體或“裸露DNA”導(dǎo)入小鼠肌肉，可以達到免疫治療的目的。導(dǎo)入極微量的變應(yīng)原疫苗即產(chǎn)生持久的免疫效應(yīng)。采用重組Derp5的真核表達載體(pcmv)肌注，小鼠肌細胞內(nèi)可以檢出Derp5的表達，持續(xù)6個月以上，并顯著抑制變應(yīng)原誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性和IgE增高。
(2)非特異性免疫療法：臨床上，非特異性免疫療法僅作為哮喘治療的輔助方法，如注射細菌菌苗，核酸酪素，凍干卡介苗(卡介苗)及轉(zhuǎn)移因子等，值得一提的是凍干卡介苗(卡介苗)，動物研究顯示凍干卡介苗(卡介苗)可以抑制變應(yīng)原誘發(fā)的Th2反應(yīng)和氣道炎癥，但其臨床價值尚需進一步的證實。
采用基因工程方法研制的人重組抗IgE單克隆抗體(rhuMAB-E25，omalizumab，Xo-1air)已完成Ⅲ期臨床實驗，用于治療中重度過敏性哮喘取得了令人滿意的效果。IgE單抗可使哮喘患者癥狀明顯改善，氣道高反應(yīng)性降低，口服激素用量和β-受體激動藥吸入次數(shù)減少，并且可抑制抗原誘發(fā)的外周血嗜酸細胞和IgE增高。相信IgE單抗的上市將給變應(yīng)性哮喘患者帶來新的希望。
還有人從抑制Th2細胞活化更上游的環(huán)節(jié)入手，當(dāng)抗原遞呈細胞與Th細胞相互作用時，除了通過Ⅱ型主要組織相容復(fù)合物(MHCⅡ)與T細胞受體結(jié)合外，還需通過共刺激分子(B7.2)與Th細胞上的CD28相結(jié)合，才能呈遞抗原，使Th細胞活化(T淋巴細胞活化的雙信號系統(tǒng))。目前發(fā)展了CD28單克隆抗體阻止CD28與B7.2的結(jié)合。還有通過引入細胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白(CTLA-4Ig)，競爭與B7.2的結(jié)合，從而抑制Th細胞的活化，臨床上取得一定的療效。
4.新發(fā)展的藥物 目前新藥發(fā)展有兩個途徑，其一，在現(xiàn)有藥物類別中發(fā)展更有效的藥物，如在吸入糖皮質(zhì)激素中，除了丙酸氟替卡松，莫米松(糠酸莫米松)外，還發(fā)展如可以迅速在局部代謝的cvclenoside，在甲基黃嘌呤類中發(fā)展較少不良反應(yīng)的恩苯茶堿(enprofilline)，其支氣管舒張作用較茶堿強5倍。其二是針對氣道炎癥及氣道痙攣的發(fā)病機制發(fā)展的藥物。
(1)作用于參與氣道炎癥反應(yīng)的細胞因子：特別是來自Th2及嗜酸性細胞的IL-3，IL-4，IL-5，上皮細胞的IL-6，IL-8及與巨噬細胞共同分泌的粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。目前采用重組抗IL-5單克隆抗體，IL-4可溶性受體(IL-4SR，抑制IL-4與靶細胞受體結(jié)合)對哮喘具有一定的治療作用，其中采用IL-4SR(500～1500μg)靜脈用藥，能明顯改善臨床癥狀與通氣功能。
(2)細胞黏附分子阻滯劑：細胞間黏附分子(ICAM-1)的單克隆抗體可有效阻斷靈長類經(jīng)抗原致敏再激發(fā)引起的氣道內(nèi)嗜酸性粒細胞浸潤和氣道高反應(yīng)，特別晚期抗原(VLA-4)單克隆抗體亦有類似的作用，3-去偶氮腺苷可抑制細胞因子介導(dǎo)的ICAM-1誘導(dǎo)生成，從而抑制其在細胞表面的表達。
(3)免疫抑制劑：針對抑制T淋巴細胞活化，除了使用甲氨蝶呤(MTX)口服以外，在臨床上還應(yīng)用環(huán)孢素(環(huán)孢菌素A)小劑量環(huán)孢素(3～5mg/d)，對激素依賴型哮喘肺功能有改善作用，但該藥的腎毒性限制了其廣泛的應(yīng)用，目前正發(fā)展用于吸入療法或發(fā)展一些可減少其腎毒性衍生物，如acrolimus(FK506)和rapamycin等。
(4)鉀通道開放劑：鉀通道開放劑由于既有平滑肌解痙作用，亦有抑制氣道高反應(yīng)性作用，為哮喘的防治提供新的途徑。但由于該類藥物常伴隨產(chǎn)生血管擴張的不良反應(yīng)如頭痛，直立性低血壓等，故限制了其臨床應(yīng)用，目前正發(fā)展吸入型的制劑，以減少其全身的副作用;或?qū)ふ覍獾烙羞x擇性的鉀通道開放劑，如BRL55834，加鈉金錢草分離的一種高電導(dǎo)Ca2 激活的鉀通道(BKca)等。
(5)選擇性磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制劑：茶堿是第一代非選擇性PDE抑制劑，其主要作用是減少cAMP和cGMP的分解。目前正發(fā)展第三代的選擇性PDE同工酶亞型抑制劑(多針對PDE3、4、5)，減少心血管及胃腸的副作用。如PDE4抑制劑硫苯司特(tibenelast)、咯利普蘭(relipram)，PDE5口服抑制劑扎普斯特(zaprinest)等。目前使用PDE3抑制劑奧布林龍(olprinone)給哮喘患者作霧化治療，取得肯定的氣道解痙效果，其副作用很小。
(6)神經(jīng)源性炎癥抑制劑：哮喘時氣道感覺神經(jīng)通過軸突反射釋放神經(jīng)肽，包括神經(jīng)激肽(NK1 NK2)P物質(zhì)，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，C纖維神經(jīng)肽等可使氣道平滑肌收縮，采用其抑制劑如NK1受體阻斷劑CP99994，F(xiàn)K888等，臨床試驗顯示其對高滲鹽水和運動引起的氣道收縮具有預(yù)防作用。
(7)中草藥：我國的中草藥如麻黃、洋金花等在國際上發(fā)展β2受體激動藥和M受體阻滯劑中起到先驅(qū)的作用，目前我國正致力于發(fā)展抑制變態(tài)反應(yīng)，抑制細胞因子的合成和釋放，調(diào)整Th1/Th2平衡等具有氣道抗炎作用的藥物。如黃芪、人參、當(dāng)歸、紫蘇、地黃、大棗、甘草、雷公藤、信石等以及小青龍湯、加味三齋湯等，這將為哮喘的治療提供新的途徑。
5.哮喘的分級治療管理 哮喘是慢性病，需進行長期的防治管理，應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度進行分級治療，可隨病情的變化升級或降級處理，其治療管理的目標(biāo)是①達到控制癥狀;②預(yù)防哮喘發(fā)作;③盡可能保持或接近正常的肺功能;④保持包括運動在內(nèi)的正常活動;⑤避免哮喘用藥的副作用;⑥預(yù)防發(fā)展成不可逆的氣流受限;⑦預(yù)防哮喘死亡。
(1)非急性發(fā)作期的分級治療管理：根據(jù)GINA方案我國制訂了非急性發(fā)作期哮喘的分級治療管理方案，需要注意的是：
①輕度患者：β2受體激動藥的使用原則應(yīng)為按需應(yīng)用，避免長期規(guī)律應(yīng)用產(chǎn)生藥物的減敏作用，甚至因長期單獨應(yīng)用加重了氣道的炎癥，導(dǎo)致通氣不斷惡化。
有關(guān)吸入糖皮質(zhì)激素劑量，由于我國大多數(shù)病人未接受過糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療，因而吸入劑量維持在≤600μg/d，即可有效地控制癥狀;又由于我國哮喘患者在長期應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素的劑量安全性尚不清楚，因而長期應(yīng)用時避免超過1000μg/d。
②中重度患者：推薦抗炎與解痙長期聯(lián)合用藥，原因其一是當(dāng)出現(xiàn)有氣道重塑時(特別是氣道平滑肌)只有同時抗炎和降低氣道高反應(yīng)性，才能控制病情，其二是減少大劑量吸入糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生的副作用，目前臨床較成功的聯(lián)合用藥有：吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)用長效β2受體激動藥(沙美特羅或福莫特羅);聯(lián)用白三烯受體抑制劑(扎魯斯特或孟魯斯特);聯(lián)用長效茶堿。
③分級治療調(diào)整：各級治療一旦達到癥狀完全控制，需維持至少3個月，可逐步降級，但是否停用所有藥物，必須慎重，除非原來就是間歇，否則一般用藥至少1年以上，若能參考氣道反應(yīng)性測定則更有價值?；颊哂盟幰堰_最少(如吸入BDP≤200μg/d)，癥狀控制半年以上，而氣道高反應(yīng)性消失或改善，即可考慮試行停藥。一般來說，對多數(shù)“輕度”以上的患者，長期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(如200μg/d)作預(yù)防性治療，是可取的。
如果該級治療達不到控制，并排除了技術(shù)上(如吸入方法不正確)或依從性(如不按時用藥)的因素，則應(yīng)升級治療。
④對糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘的處理：
A.糖皮質(zhì)激素抵抗型(SR)發(fā)病特點及機制：哮喘患者，其共同的特點為：a.經(jīng)過一般治療后哮喘癥狀仍存在，特別是頻發(fā)夜間哮喘。b.慢性氣道阻塞(FEV1<70%預(yù)計值)。c.對糖皮質(zhì)激素治療無效，即口服20～40mg/d潑尼松(龍)2周，其清晨用支氣管舒張藥物前FEV1改善<15%。SR患者約占哮喘病的1‰，這些患者多為重度激素依賴患者，隨著激素用量不斷增大，其對藥物的反應(yīng)愈差，表現(xiàn)為一定的皮質(zhì)抗藥性。完全性皮質(zhì)激素抵抗的患者是罕見的。SR形成的機制，可以是糖皮質(zhì)激素(GC)與其受體(GR)的結(jié)合力減低(受體中不與GC相結(jié)合的β受體亞單位表達過高，抑制了α受體與 GC的結(jié)合)，GR數(shù)量過少，或GR與熱休克蛋白90(Hsp90)之間的比例不當(dāng)(與GR的形成及發(fā)揮其正常功能有關(guān))，或由于轉(zhuǎn)錄因子AP-1異常高表達而使GC與GR的結(jié)合受影響。部分患者由于大劑量使用β2受體激動藥，抑制了cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白基因的功能，從而降低了GC的治療作用。
B.處理：對于SR患者，如果診斷正確，除了試用白三烯受體抑制劑以外，還可試用環(huán)孢霉素3～5mg/(kg·d)，口服連用3～9個月;甲氨蝶呤(15mg/周，口服12～24周);大劑量免疫球蛋白(1～2g/kg靜脈滴注每月1次或連續(xù)2天，共6個月，多用于青少年或兒童)臨床上均取得一定效果，其他如氯喹或羥氯喹(300～400mg/d,連續(xù)半年，副作用視力下降)氨苯砜(dapsone 100mg，2次/d，7～20個月，副作用溶血性貧血)及金制劑(金諾芬3mg，2次/d，連續(xù)半年，副作用蛋白尿、腎病綜合征)在臨床均有一定效果，但要十分警惕其毒副作用。
(2)急性發(fā)作期的治療：在急性發(fā)作期可按表7的原則進行分級治療管理。其目標(biāo)為:①盡快控制哮喘癥狀至最輕，乃至無任何癥狀，包括夜間無癥狀。②使哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少，甚至不發(fā)作。③β2受體激動藥用量減至最少，乃至不用。④所用藥物副作用最小，乃至沒有。⑤活動不受任何限制，與正常人一樣生活、工作、學(xué)習(xí)。
對于較危重的急性發(fā)作，應(yīng)注意以下措施：
①確定是否存在并發(fā)癥及監(jiān)測有關(guān)指標(biāo)：醫(yī)生應(yīng)詳細而全面地了解病史，近期的用藥情況，本次發(fā)作的可能原因，恰當(dāng)?shù)捏w格檢查，確定是否有并發(fā)癥的存在(如肺炎、肺不張、氣胸、縱隔氣腫等)，同時要監(jiān)測動脈血氣分析及血清茶堿濃度，如有可能，也應(yīng)監(jiān)測PEF或FEV1。
②吸氧：可通過鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，使Pa02>8.0kPa，SaO2>90%。
③支氣管擴張藥：β2受體激動藥霧化吸入仍是最常用及較安全的首選藥物，對于病情較重，使用手持定量霧化器有困難者，可使用射流式持續(xù)霧化裝置(但忌用超聲霧化器，因其霧化粒太小≤1μm過多在肺泡沉積不利于換氣)，如采用沙丁胺醇(0.1%)霧化，每次10～15min，每半小時1次，亦可加入62.5mg/ml的等量異丙托溴銨(溴化異丙托品)，使平喘作用更持久。在少數(shù)病例，霧化治療無明顯效果，可試用0.5%沙丁胺醇1ml溶于40ml鹽水中，以4～8μg/(kg·min)的速度滴注，對有高血壓及冠心病的患者則需慎用。亦可采用茶堿靜脈滴注或推注，首次劑量為4～6mg/kg，靜注時間不短于20min，維持劑量為0.5～0.7mg/(kg·h)一直持續(xù)2～3天。在作靜脈用藥前必須了解患者的用藥史，若48h之內(nèi)有口服茶堿者，靜脈使用茶堿應(yīng)予避免或?qū)┝繙p低，理想者應(yīng)監(jiān)測血茶堿濃度。
④糖皮質(zhì)激素：對重度急性發(fā)作者，若無明顯的禁忌證(如消化道出血、嚴(yán)重高血壓、糖尿病)一般需加用靜脈糖皮質(zhì)激素，由于糖皮質(zhì)激素需注射后4～6h方顯效果，因而需要早用，首選甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)因其起效快(2h開始起效)對水鹽代謝影響較小，首劑2mg/kg，維持劑量1mg/kg，每4～6小時1次，亦可用氫化可的松100～200mg，每4～6小時1次，或地塞米松10mg首劑每8小時1次。當(dāng)病情緩解后(一般48～72h)可改為潑尼松口服30～40mg/d，同時加入吸入型糖皮質(zhì)激素。對少數(shù)忌用全身性糖皮質(zhì)激素者，可試用布地奈德1mg/ml，持續(xù)霧化吸入，每天2～3次，對小兒的療效較佳。
⑤其他治療：當(dāng)經(jīng)上述治療效果不佳時，可試用利多卡因治療，利多卡因可能通過阻滯迷走神經(jīng)，或阻滯氣道內(nèi)感覺神經(jīng)及其抑制傳出神經(jīng)釋放神經(jīng)肽而產(chǎn)生作用，而長期霧化有可能產(chǎn)生類似糖皮質(zhì)激素的拮抗氣道炎癥的作用。其用法為2%～10%的利多卡因水溶液，單次劑量為40～160mg，每天霧化3～4次，少數(shù)吸入利多卡因后肺通氣功能有一過性下降，因而先予沙丁胺醇吸入，再用利多卡因療效更佳。亦可使用靜脈給藥，先用1.5mg/kg負荷劑量(20min)，繼以3.0mg/(kg·h)維持。
當(dāng)臨床癥狀，X線胸片提示有細菌感染時，可加用抗生素，禁止使用鎮(zhèn)靜劑，防止抑制呼吸。
A.補液：重度哮喘常易造成脫水，痰液不易排出，應(yīng)適當(dāng)補液，并注意糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂。
B.機械通氣：重度哮喘患者經(jīng)上述積極治療后，大多數(shù)可得到緩解，少數(shù)病人需建立人工氣道和機械通氣，其目的在于改善通氣，糾正低氧血癥，降低呼吸作功，消除呼吸肌的疲勞。
機械通氣的指征：a.病情惡化，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制和意識障礙。b.出現(xiàn)明顯的呼吸肌疲勞;輔助呼吸肌參與運動，胸腹呼吸運動出現(xiàn)矛盾，最大吸氣壓力明顯下降，潮氣量和分鐘通氣量明顯減少。c.Pa02<8.0kPa (60mm Hg)，PaCO2>6.67kPa(50mmHg)。
可先試用鼻(面)罩無創(chuàng)正壓通氣，送氣壓力為15～20cmH20，經(jīng)2～3h無改善，則需建立人工氣道。
首先采用氣管插管方法建立人工氣道，不必急于氣管切開。機械通氣的同時，照常應(yīng)用支氣管擴張藥，大劑量糖皮質(zhì)激素。當(dāng)患者精神緊張，煩躁不安，可適量給予鎮(zhèn)靜劑。必要時用肌松劑。
哮喘患者由于氣道阻力明顯增加。一般先用低潮氣量，低分鐘通氣量保證氧合，糾正低氧血癥，但可允許高碳酸血癥，以避免高通氣引起的副作用(氣胸，動態(tài)過度充氣等)。目前尚無依據(jù)說明任何一種通氣模式特別適合于重癥哮喘，通氣模式的選用主要依據(jù)患者能否同步觸發(fā)呼吸機和氣道壓力的水平。若能觸發(fā)呼吸機，同步性能好和氣道高峰壓<50cmH2O，則首選間歇指令同步 壓力支持;若達不到人機同步或氣道峰壓>50cmH20，則應(yīng)在充分鎮(zhèn)靜下選用控制性定時通氣或壓力控制通氣。近年來，發(fā)展了一些新的通氣模式，如壓力調(diào)控容量轉(zhuǎn)換(PRVC)，容量支持(VS)，容量保證壓力支持(VAPS)，在保留了壓力支持優(yōu)點的同時，又提供了最小通氣量的保證。
有的患者其內(nèi)源性呼氣終末正壓較高外，導(dǎo)致呼氣時小氣道閉陷，可外加用低水平，呼氣末正壓(5～8cmH20)利于小氣道開放。
(二)預(yù)后
哮喘的死亡率約為2/100000，死亡率的高低與患者的社會經(jīng)濟狀況、醫(yī)療保障條件及既往病史有關(guān)。