(一)治療
AH的治療包括止血治療和抗體清除。
1.出血的治療 AH患者出血的治療方案因無前瞻性研究難以評估各方案的優(yōu)劣。一個重要的原則是要預(yù)防出血。微小的損傷、肌內(nèi)注射、動脈內(nèi)采血以及任何侵入性操作均應(yīng)避免。阿司匹林或非類固醇抗炎藥也應(yīng)避免應(yīng)用。治療方案的確定取決于抗體滴度的高低和出血的嚴重程度。如果僅輕微出血且抗體滴度小于5BU，可應(yīng)用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)或輸注人FⅧ制品;如抗體滴度大于5BU，或輸注人FⅧ制品無效，可用激活的凝血酶原復(fù)合物(APCC)或凝血酶原復(fù)合物(PCC)或重組活化FⅦ(rFⅦa)制品或豬FⅧ制品(圖1)。
(1)DDAVP：作用機制：提高FⅧ：C，內(nèi)源性FⅧ的釋放可中和低滴度的自身抗體;也可能通過與微血管內(nèi)皮細胞上的血管加壓素V2受體結(jié)合，導(dǎo)致cAMP增高，誘導(dǎo)vWF從內(nèi)皮細胞中釋放，增加血漿vWF水平，抑制FⅧ與vWF結(jié)合封閉FⅧ自身抗體。劑量：0.3μg/kg，靜脈注射。DDAVP僅在一些抗體滴度小于3BU的患者中有效。
(2)人FⅧ制品：抗體滴度小于5BU的患者可用大劑量血漿純化的或重組人FⅧ制品。劑量：每個BU的抗體用重組人FⅧ20U/kg再另加40U。血漿FⅧ水平應(yīng)在初始劑量后10～15min檢測，如未達到止血濃度(0.3～0.5U/ml)，可重復(fù)使用一次。另一種方法是首劑200～300U/kg，續(xù)以4～14U/(kg·h)持續(xù)靜滴。因為輸注的人FⅧ很難完全封閉抗體，必須嚴密監(jiān)測血漿FⅧ：C以調(diào)整人FⅧ制品劑量。
(3)豬FⅧ制品(Hyate-CR)：作用機制：人FⅧ與豬FⅧ間的高度同源性使得豬FⅧ可在人體內(nèi)起到止血作用，而人FⅧ自身抗體識別的關(guān)鍵表位與豬FⅧ上不同，使得輸注豬FⅧ制品后能夠獲得高水平的循環(huán)FⅧ。劑量：在自身抗體滴度小于50BU時，豬FⅧ制品應(yīng)用劑量為50～100U/kg;抗體滴度50～100BU時，豬FⅧ制品劑量為100～200U/kg。平均劑量為90IU/kg，每12小時1次。治療效果為好和極好的占78%，部分有效和無效的分別占11%和9%。一項應(yīng)用Hyate-CR治療64例AH患者的研究報道表明，止血效果極好和好的分別有26例和24例，療效一般或不好的僅有14例。主要不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)和血小板減少，前者發(fā)生率為3%～7%且與劑量相關(guān);后者輕微，是因為豬FⅧ內(nèi)含有豬vWF且僅在1天內(nèi)數(shù)次大劑量輸注豬FⅧ時才出現(xiàn)。這兩個不良反應(yīng)均可以豬FⅧ持續(xù)輸注而減輕。另有研究報道，約有15%AH患者應(yīng)用豬FⅧ制品后出現(xiàn)FⅧ自身抗體滴度增加。應(yīng)嚴密監(jiān)測血漿FⅧ：C和臨床治療效果以調(diào)整劑量。
(4)rFⅦa制品(NovoSevenR)：為控制AH出血的主要方法。作用機制：超生理劑量的rFⅦa在損傷部位激活的血小板表面即使無FⅧ、FⅨ存在，也能通過活化FⅩ誘導(dǎo)凝血酶大量生成;在無FⅧ時克服FⅦ對凝血酶生成產(chǎn)生的抑制作用。劑量：90～120μg/kg，每2小時1次，可靜脈內(nèi)注射或連續(xù)輸注，后者為一新的治療方式并可根據(jù)需要調(diào)整劑量。輕微出血僅需用藥2～3次，而大出血的治療需持續(xù)數(shù)天。無論是作為一線藥物還是二線藥物，rFⅦa制品治療AH患者的急性出血是安全、有效的。一項研究顯示38例AH患者中，88%的患者在治療后的8h或92%的患者在治療后24h顯示效果好或良好，24h內(nèi)治療無效的患者繼續(xù)用rFⅦa制品治療也可能無效。另一項應(yīng)用NovoSevenR的研究顯示，53例AH患者中93.9%的出血得到控制。其最大優(yōu)點是不會傳播病毒，這對于AH患者來說是十分重要的，因為他們中的大多數(shù)從未接受過血制品，未來也可能不需用血制品。不良反應(yīng)輕微：發(fā)熱、惡心。然而，使用rFⅦa制品必須謹慎，尤其是用于老年AH患者和伴有動脈粥樣硬化危險因素的患者。曾有1例HA伴有同種抗體的患者應(yīng)用rFⅦa制品后出現(xiàn)急性心肌梗死的報道，雖然血栓形成可能是因為凝血機制得到改善的結(jié)果而不是rFⅦa本身的作用。另一缺點是該制品費用昂貴。需監(jiān)測輸注后的PT和FⅧ：C來調(diào)整rFⅦa制品劑量。
當rFⅦa制品作為一線藥物無效時，可應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物(PCC)或激活的凝血酶原復(fù)合物(APCC)。
(5)APCC(FEIBAR或AutoplexR)：主要成分為活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa)，以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。輸入體內(nèi)后，F(xiàn)Ⅹa和凝血酶被抗凝血酶迅速滅活;FⅪa和FⅨa產(chǎn)生額外的FⅦa，這可能是主要的活性成分。起始劑量為50～100U/kg，每8～12小時1次，每天最大劑量為200U/kg。在法國的一項應(yīng)用FEIBAR的臨床試驗中，60例有FⅧ抗體的患者中6例為自身抗體，F(xiàn)EIBAR止血效果為81%;另一項應(yīng)用AutoplexR的臨床試驗中，有13/17例患者獲得極其滿意的療效。不良反應(yīng)是它可導(dǎo)致心肌梗死、靜脈血栓和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等血栓形成性疾病，已各有1例報道;有傳播病毒的危險，但是，尚未見有報道。實驗室檢測方法與臨床反應(yīng)不相關(guān)，應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)判斷療效和調(diào)整劑量。
(6)抗纖溶藥物：一個重要的治療措施是應(yīng)用抗纖溶藥物，如氨基己酸(4～5g，口服，每4～6小時1次)或氨甲苯酸(25mg/kg，每8小時1次)，作為輔助治療應(yīng)用于AH患者口、鼻、局部傷口出血或月經(jīng)過多的治療?？估w溶治療可與上述除PCC和APCC外的藥物聯(lián)用，因為聯(lián)用后者有血栓形成的危險。
2.抗體的清除 可采用免疫調(diào)節(jié)療法以中和自身抗體或抑制、清除合成抗體的細胞克隆。
(1)靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIg)制品：作用機制：主要是由于人血丙種球蛋白(IVIg)制品中存在抗個體基因型抗體，與自身抗體結(jié)合，抑制其活性;此外，人血丙種球蛋白(IVIg)制劑也抑制抗體合成。一項應(yīng)用高劑量人血丙種球蛋白(IVIg)[1g/(kg·d)×2天或0.4g/(kg·d)×5天]治療AH的前瞻性研究提示，治療的有效率僅為25%～37.5%，與其他免疫抑制物合用時有效率為50%。該療法不良反應(yīng)輕微，有頭痛、頭暈或瘙癢。但是，應(yīng)用含高濃度蔗糖的人血丙種球蛋白(IVIg)制品偶可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。人血丙種球蛋白(IVIg)制品不應(yīng)作為AH患者的一線治療方案。
(2)血漿透析和免疫吸附：當必須迅速清除抗體尤其患者有嚴重出血時，可應(yīng)用血漿透析和免疫吸附。已有數(shù)種血漿透析和體外免疫吸附法，如使用sepharose結(jié)合的葡萄球菌蛋白A、針對人重鏈和輕鏈的抗體、雙過濾血漿透析與免疫抑制療法聯(lián)合應(yīng)用以清除FⅧ抗體。所有這些方法可替代血漿置換、減少病毒感染危險，尤其是對伴有高滴度抗體(>30BU)且對潑尼松龍治療無效或有危及生命的出血患者，聯(lián)合血漿透析和免疫抑制治療是一個有效方法。此外，重復(fù)的體外抗體免疫吸附治療而不同時進行免疫抑制治療也可有效降低FⅧ抗體水平、提高止血效果。但是，這些方法不能縮短至獲完全緩解的時間，應(yīng)該與其他免疫抑制物聯(lián)用以獲得長期緩解和防止抗體再次出現(xiàn)。
(3)免疫抑制物：多種藥物可用來減少抗體合成，如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺聯(lián)用或單用。潑尼松龍1mg/(kg·d)單用療效為30%，加用環(huán)磷酰胺1～2mg/(kg·d)后有效率達60%～100%，為多年來清除自身抗體的主要治療方法。一項有關(guān)潑尼松龍和環(huán)磷酰胺的隨機前瞻性研究已經(jīng)完成。41例患者在用潑尼松龍1mg/kg， 3周后隨機分配，或繼以口服環(huán)磷酰胺2mg/kg或潑尼松龍加用環(huán)磷酰胺。39%的患者單用潑尼松龍有效，抗體消失。對激素無效的患者中，60%對環(huán)磷酰胺單用或與潑尼松龍聯(lián)用有效。對治療有效的患者其抗體滴度較低，但是，與無效者相比，在年齡、性別、相關(guān)疾病等方面無差異。另一項給以同樣劑量的研究中，7/9例患者抗體為高滴度(>5BU)，結(jié)果所有患者在經(jīng)過中位12周的治療后均獲完全緩解，停止治療后中位隨訪時間是91周。因此，對抗體滴度小于5BU的患者在嚴密觀察的情況下可單用潑尼松龍，高滴度抗體患者應(yīng)聯(lián)合治療。
聯(lián)合應(yīng)用潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、長春新堿或潑尼松龍、硫唑嘌呤治療AH也有效。但是，這種細胞毒方案有不良反應(yīng)：中性粒細胞減少、繼發(fā)感染、脫發(fā)、中毒性肝炎、骨髓增生異常。在決定是否對伴AH的腫瘤患者應(yīng)用免疫抑制劑時應(yīng)考慮如患者年齡、腫瘤類型、出血嚴重程度等一些其他因素。
環(huán)孢素也可用于AH患者治療。作用機制：抑制T細胞受體信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵酶calcineurin，抑制白介素轉(zhuǎn)錄、T細胞克隆擴增和產(chǎn)生細胞因子。1例慢性阻塞性肺病患者因AH應(yīng)用潑尼松龍、環(huán)磷酰胺和人血丙種球蛋白(IVIg) 3個月后仍無療效，應(yīng)用環(huán)孢素后，自身抗體滴度開始從40BU逐漸降低并最終消失，治療在8個月后停止。環(huán)孢素對機體造血功能無影響，較少引起感染并發(fā)癥。提示環(huán)孢素可以應(yīng)用于伴高滴度的AH患者。在其他治療措施無效時可考慮應(yīng)用環(huán)孢素200～300mg/d，單用或與潑尼松龍合用。
Kain報道1例AH患者，最初對潑尼松龍、環(huán)磷酰胺治療有效，但是，在隨后的10年間先后對各種免疫抑制物，如潑尼松龍、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和人血丙種球蛋白(IVIg)治療均失效，豬FⅧ制品、APCC、rFⅦa制品、氨甲苯酸等也無效。但是，連用利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2，每周1次，連用4周后的4個月里，抗體滴度從268BU降至1BU以下并得以維持，不再有嚴重的出血。
(4)口服FⅧ制品：最近，有報道口服FⅧ制劑誘導(dǎo)免疫耐受以治療AH。一項試驗性研究中，3例患者給以FⅧ制品口服，1250U/d，連續(xù)3個月。1例患者APTT縮短，停止治療6個月后，F(xiàn)Ⅷ抗體滴度從228BU降至0.4BU以下，F(xiàn)Ⅷ：C從小于0.01U/ml升至0.17U/ml;與此同時，患者臨床癥狀改善，出血次數(shù)減少。Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg·d)第1周、20U/(kg·d)第2周、15U/(kg·d)第3周并聯(lián)合環(huán)磷酰胺、激素治療14例AH患者，結(jié)果13例患者體內(nèi)抗體被清除。與既往比較，該方案誘導(dǎo)的免疫耐受出現(xiàn)時間早，而且沒有出血相關(guān)的死亡。但是，用FⅧ制品和其他藥物對AH患者進行免疫耐受誘導(dǎo)治療剛剛開始，需要進一步的研究以確定不同HA患者應(yīng)用FⅧ制品誘導(dǎo)免疫耐受的可能性和適應(yīng)證，以及治療方案的真正效果。
(二)預(yù)后
因為診斷延誤，AH患者較HA伴抗體的患者有更高的出血相關(guān)病死率，為7.9%～22%，其中有些死亡因素可能與自身抗體無關(guān);死亡大多出現(xiàn)在疾病的前幾個周。Delgado等用薈萃(meta)法分析234例AH患者(年齡8～93歲，45%為男性)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個因素對患者的總生存率(OS)有獨立的影響：即是否伴發(fā)相關(guān)疾病(惡性腫瘤、產(chǎn)后或其他疾病)、是否取得完全緩解(CR)、診斷時患者年齡(<65歲或>65歲)而且后兩個因素對疾病特異生存率(disease-specific survival，DSS)也有獨立的影響?？贵w滴度對患者預(yù)后有很大影響，單因素分析表明，高滴度(>10BU)患者較低滴度(<10BU)患者有更好的OS和DSS，但是，多因素分析未提示此結(jié)論;與腫瘤相關(guān)的自身抗體的滴度較其他類型患者為低，其原因不清。獲完全緩解與較好的臨床結(jié)果顯著正相關(guān)。應(yīng)用免疫治療的患者較未用者有較高的CR和較低的病死率，兩者間差異顯著。單個藥物分析提示環(huán)磷酰胺較潑尼松龍能更快地清除抗體，但是，接受環(huán)磷酰胺治療的患者有部分死于與藥物相關(guān)的并發(fā)癥，主要為白細胞減少相關(guān)的感染。
因妊娠導(dǎo)致的FⅧ自身抗體患者中絕大多數(shù)能自發(fā)緩解，長期預(yù)后良好，復(fù)發(fā)罕見。