1.體質(zhì)性(特發(fā)性)青春期延遲 體質(zhì)性青春期延遲是兒童青春期發(fā)育延遲的主要原因之一。此類患者常有陽性家族史，患者母親多有月經(jīng)初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲(14～18歲)病史。認為其主要原因是GnRH脈沖發(fā)生器的激活延遲，造成在青春期年齡時，下丘腦沒有產(chǎn)生足夠強的GnRH釋放脈沖，以致全身促性腺激素細胞不能有效地刺激產(chǎn)生LH和FSIH，GnRH水平與患者年齡相比呈現(xiàn)功能性缺乏，但和其生理性發(fā)育是一致的。腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)和性腺功能初現(xiàn)往往落后，這一點與單一性促性腺激素缺乏癥患者不同，后者腎上腺功能初現(xiàn)往往在正常年齡發(fā)生。
患者于13～16歲仍缺乏任何第二性征的發(fā)育，其特征為身材矮小、幼稚，從外觀上估計其年齡較實際年齡要小，但患兒完全健康，智力正常。大約60%的兒童其家族成員(尤其是父、母)有類似晚熟病史。體質(zhì)性青春期延遲患兒出生時，體重和身高一般是正常的，但在生后的最初幾年內(nèi)生長發(fā)育速度相對緩慢，并伴隨骨齡成熟延遲，其身高常常相當于相應年齡兒童身高的第3個百分位點或低于此值。在整個兒童期身材矮小，波動在相應年齡的第3個百分位點上下，但其身高增長速度接近正常，大約為每年5cm在正常兒童出現(xiàn)生長發(fā)育驟長的年齡階段，體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲兒童的生長發(fā)育仍緩慢，與其同伴間的差異逐步擴大。在第二性征發(fā)育延遲的同時其身高和骨齡成熟度均相應落后(1～3年)，但當達到一定年齡時則會自發(fā)地出現(xiàn)第二性征發(fā)育成熟和身長突增，同時身高和骨骼亦達到正常。本癥患兒青春期的啟動落后于實際年齡，但和骨齡往往一致，女孩骨齡11～13歲時就會出現(xiàn)青春期的LH分泌增加，初為睡眠相關的夜間LH脈沖分泌，以后白天亦出現(xiàn)LH分泌峰。骨齡超過18歲仍無青春期啟動者，以后絕大部分患者不能出現(xiàn)青春期發(fā)育，但有例外。
體格檢查可見身材矮小外，其他(包括外生殖器)均正常，營養(yǎng)狀況良好，部分兒童可出現(xiàn)早期青春期發(fā)育的某些特征，如陰道黏膜改變，長出淺色毛發(fā)，有時甚至可表現(xiàn)出非常早期的青春期乳腺發(fā)育征象。內(nèi)分泌功能檢查及頭顱X線、CT等檢查均正常，促性腺激素水平和對GnRH的反應低于實際年齡而與其骨齡相適應，血漿GH對各種刺激試驗的反應正常或降低，但攝入小劑量性激素后則恢復正常。
Baumann報道一種新型的矮小癥，為單一性GH缺乏，繼發(fā)于GHRH受體(GHRHR)基因的失活性突變。在印度次大陸3個無關聯(lián)的家族中發(fā)現(xiàn)其GHRHR的細胞外端(E72X或E50X)存在同一無義突變。而在巴西東北部人群中發(fā)現(xiàn)另一突變，為基因內(nèi)含子1接合點突變，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳(基因位于第7號染色體短臂上)。該患者為單一性GH嚴重缺乏，出生后生長障礙，女性成人平均身高為114～130cm，身材勻稱，小頭畸形，骨齡及青春發(fā)育延遲，但生育正常。
2.低促性腺激素性性腺功能減退癥 低促性腺激素性性功能減退癥(HH)，表現(xiàn)為青春期延遲、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH大部分病例的分子機制尚不清楚，但已描述了某些下丘腦垂體基因的單個基因突變。Kallmann綜合征是由于KAL基因(位于Xp22.3)突變;先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不全合并HH是由于DAX1基因(為位于X染色體基因1的劑量敏感的性反轉(zhuǎn)-先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不全的關鍵區(qū)，dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenital critical region on the X chromosome gene 1)突變所致，是一種極少見的X-連鎖隱性遺傳病。GnRH受體、leptin及l(fā)eptin受體突變可引起常染色體隱性遺傳性HH。此外，單一性FSH和LH缺乏為其相應的β亞基基因突變導致的HH表型。盡管已取得了很大的進展，但仍有大約90%的HH原因不明。本癥的臨床表現(xiàn)根據(jù)患者發(fā)病年齡早晚、激素缺乏程度以及是否合并其他垂體激素缺乏而不同。
(1)獲得性促性腺激素缺乏：顱內(nèi)許多疾病如鞍內(nèi)或鞍外腫瘤、頭顱外傷、感染等造成下丘腦、垂體損傷，性腺功能減退往往是腺垂體功能減退表現(xiàn)之一。顱咽管瘤為導致下丘腦、垂體功能障礙和性幼稚的最常見腫瘤?；颊弑憩F(xiàn)為頭痛、視覺障礙、矮小、糖尿病和肢體乏力，常有眼底和視野異常，除性激素低下外，還有其他激素受累，如GH、TSH、ACTH或AVP等，有時PRL增高。兒童鞍內(nèi)腫瘤很少見，泌乳素瘤是鞍內(nèi)腫瘤中較多見的一種，由于其能引起內(nèi)源性阿片肽活性增加，抑制GnRH的脈沖分泌，故可引起青春期發(fā)育受阻，但其通過溴隱亭等治療，病情往往明顯改善。此外，其他鞍區(qū)的異位松果體瘤，多為生殖細胞瘤，部分患者表現(xiàn)為青春期不啟動，顱內(nèi)壓增高的癥狀伴其他垂體功能減退癥狀，易發(fā)生尿崩癥。組織細胞增生癥(Hand-Schüler-Christian綜合征)可侵蝕下丘腦-垂體區(qū)域，表現(xiàn)有性功能減退，青春期不啟動，常有尿崩癥及其他垂體功能減退。本病可表現(xiàn)為單一性局部病變，也可累及多臟器，如骨、肺、肝等。少見的中樞神經(jīng)腫瘤尚有下丘腦或視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤和嫌色細胞瘤。創(chuàng)傷、炎癥和特異性感染(如結(jié)核等)引起青春期延遲者很少見，表現(xiàn)為性腺功能減退者也往往合并其他垂體激素降低。蛛網(wǎng)膜囊腫患兒也可出現(xiàn)全垂體功能低下及尿崩癥。對于合并身材矮小。手足細小及智力較差者要考慮到中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變致垂體多種促激素缺乏的可能。
顱內(nèi)病變對下丘腦-垂體功能的影響取決于其所處的部位、有無繼發(fā)性腦積水及是否接受過手術(shù)治療或放射治療。該病變既可引起下丘腦-垂體激素的缺乏，也可引起下丘腦-垂體-性腺軸激活而導致性早熟。
(2)先天性促性腺激素缺乏：
①Kallmann綜合征：為單一性促性腺激素缺乏，兒童期身體發(fā)育不受影響，于青春期年齡不出現(xiàn)第二性征，表現(xiàn)為類宦官體型，四肢長，上部量/下部量<0.9，除性幼稚外，還伴有嗅覺障礙。研究證實此癥為位于Xp22.3的一種基因(KAL基因)有缺陷，嗅覺基板的GnRH細胞在胚胎期向腦內(nèi)移行障礙，患者的LH脈沖分泌缺陷，造成性腺發(fā)育不良或不發(fā)育。
②先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不全合并促性腺激素缺乏癥：患者青春期年齡不發(fā)育的主要原因是缺乏促性腺激素，但本病患兒多由于合并有糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素缺乏，如不及時替代治療很可能存活不到青春期年齡。根據(jù)基因缺失的范圍，患者還可合并有Duchenn肌萎縮，甘油激酶缺乏，鳥氨酸羧基甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏以及智力低下等。外源性GnRH脈沖治療有效。
③單純性促性腺激素缺乏：性幼稚系促性腺激素低下所致，無身材異常，用促性腺激素治療可使性腺功能正常活動。
④PraderWilli綜合征以明顯肥胖、矮小、性幼稚和智力低下為主要表現(xiàn)，尚有嬰兒期肌張力低、手腳小、雙眼杏仁樣面容等特征，約有半數(shù)患者伴有15號染色體長臂的區(qū)間性缺失(Del 15q11-12)，幾乎所有患者均有父親來源的15號染色體缺失。
⑤Laurence-Moon-Biedl綜合征主要表現(xiàn)為肥胖、身材矮小、多指趾畸形、色素性視網(wǎng)膜炎、智力低下和低促性腺激素型性腺功能減退，為一種常染色體隱性遺傳病?；颊咭暰W(wǎng)膜病變是進行性加重直至失明,5～10歲患兒約有15%有視網(wǎng)膜色素沉著，20歲時為73%失明，肥胖往往開始于幼兒期。
(3)特發(fā)性垂體性矮小癥 常因下丘腦釋放激素缺陷導致垂體功能低下，首先表現(xiàn)為矮小繼而表現(xiàn)性幼稚。身材矮小為早期表現(xiàn)，與單一性GH缺乏的患者不同，后者即使不用外源性類固醇類性激素治療也可在骨齡達到11～13歲時出現(xiàn)青春期發(fā)育，而本病患者GH治療后骨齡達到這一水平也不會出現(xiàn)青春期啟動，經(jīng)性激素替代治療有效。
(4)功能性促性腺激素缺乏 全身明顯代謝紊亂、營養(yǎng)不良或精神因素、劇烈運動均可導致促性腺激素分泌低下，無法啟動性腺軸的功能活動，當上述因素去除，下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動會恢復正常。據(jù)認為體重下降至正常80%以下時，常導致促性腺激素分泌功能障礙、性不發(fā)育或發(fā)育停滯。加強營養(yǎng)，使體重增加并保持一段時間后，下丘腦-垂體-性腺軸功能即可恢復。常見的疾病有神經(jīng)性厭食、糖尿病、壞死性腸炎等。近年研究認為，瘦素在調(diào)節(jié)饑餓時神經(jīng)內(nèi)分泌變化中發(fā)揮重要作用。小鼠禁食48h后表現(xiàn)為血瘦素濃度下降，體重下降，啟動一些神經(jīng)內(nèi)分泌反應包括甲狀腺激素分泌減少、應激激素(ACTH，可的松)分泌增多，低促性腺激素性性腺功能低下，排卵延遲。下丘腦神經(jīng)肽Y(NPY)mRNA表達增強，生殖能力下降。腹腔給予重組的人瘦素后，可使甲狀腺激素升高，應激激素降至正常，NPY下降至正常，并出現(xiàn)排卵正常。瘦素作為與代謝和攝食有關的青春期啟動信號，作用于下丘腦，加速青春期啟動和生殖功能初現(xiàn)。Abima等認為瘦素加速性成熟的機制有兩個方面。一是瘦素直接作用GnRH神經(jīng)元，誘發(fā)其脈沖分泌或加速GnRH mRNA表達;二是可能通過其他因素介導(如NPY、γ-氨基丁酸、谷氨酸等)。其中研究較多的是瘦素與NPY的關系。
慢性腎功能衰竭及其治療可干擾青春期啟動和發(fā)展，其涉及的途徑包括內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)心理學異常及藥物影響。腎衰兒童即使腎移植，青春期啟動也平均推遲2年。此外其生長的高度也不如健康兒童。血液性疾病如鐮狀細胞貧血、地中海貧血、骨髓移植等，可引起下丘腦和(或)垂體損傷而導致GH分泌不足，性功能不全，甲狀腺功能低下，顯示生長及性發(fā)育延遲。
神經(jīng)性厭食患者的內(nèi)分泌激素變化較復雜，LH、FSH和雌二醇水平較低，病情嚴重者，LH脈沖頻率減少、脈沖幅度下降。體重低于理想體重的75%者，單次GnRH刺激后LH反應不明顯或消失，連續(xù)靜脈GnRH(頻率為90～120min)刺激，LH脈沖反應與正常青春期表現(xiàn)一樣，說明神經(jīng)性厭食患者的閉經(jīng)主要是功能性GnRH缺乏，劇烈運動引起青春期延遲和閉經(jīng)是由于抑制了下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器，造成促性腺激素分泌不足，與體重減輕并不相關。這種作用可能部分是通過內(nèi)源性阿片肽通路介導的，正常體重脂肪少，運動量大的女運動員和芭蕾舞演員青春期延遲，原發(fā)性和繼發(fā)性閉經(jīng)的發(fā)生率較高，停止運動后幾個月即使是體重未發(fā)生明顯變化，也會出現(xiàn)青春期啟動和月經(jīng)初潮。
囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是影響西北歐白種人的常見疾病，可出現(xiàn)營養(yǎng)不良和生長發(fā)育延遲。后者是由于營養(yǎng)不良致下丘腦-垂體-性腺軸成熟延遲的結(jié)果，近年研究表明，囊性纖維化患者，類固醇類激素和甲狀腺激素的合成受影響，促甲狀腺素刺激碘的攝取和排出以合成甲狀腺激素，促性腺激素同樣刺激氯離子在Leydig細胞轉(zhuǎn)運以合成類固醇類性激素。引起CF原發(fā)性缺陷是穿膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)因子(transmembrane conductance regulator，CFTR)的突變，CFTR是存在于“濕”上皮頂端膜(apical membrane of wet epithelia)的一種慢通道，由于這些激素的合成可能與CFTR有關，因而認為CF生長發(fā)育延遲的部分原因是激素合成的缺陷。
3.高促性腺激素性性腺功能減退癥 大多數(shù)患者系遺傳因素導致的性腺分化和發(fā)育異常，如Turner綜合征核型為45，XO或其變異型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚、乳腺不發(fā)育，原發(fā)性閉經(jīng)，常伴有身體的畸形。單純性性腺發(fā)育不全亦常見，核型46，XX、46，XY。其他病因?qū)е赂叽傩韵偌に匦颓啻浩谘舆t者較少見，青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發(fā)育延遲。此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)稀少或青春期發(fā)育停止等。卵巢抵抗是一種少見的原發(fā)性性腺功能減退癥，患者PSH和LH受體異常，血FSH、LH水平升高，其他病因為17α-羥化酶缺陷導致性激素合成障礙，半乳糖血癥者十分罕見。
目前被多數(shù)學者接受的標準為女童13～13.5歲，未出現(xiàn)乳腺發(fā)育，15歲無陰毛生長，18歲未見月經(jīng)初潮者，可診斷為青春期發(fā)育延遲，見表2和表3。
體質(zhì)性青春期延遲必須排除各種病理性病因方面的診斷。如患者具備下列特征即可診斷為體質(zhì)性青春期延遲：①兒童期生長發(fā)育速度基本正常，而進入青春發(fā)育期年齡后出現(xiàn)發(fā)育落后，骨齡成熟相應延遲;②第二性征發(fā)育晚于正常兒童性征發(fā)育平均開始時年齡的2～2.5標準差以上;③有類似家族史;④無異常病史，體格檢查正常，實驗室篩查試驗正常。⑤當患兒骨齡接近正常青春期開始發(fā)育年齡時，自發(fā)出現(xiàn)性征的發(fā)育和生長突增。GnRH刺激試驗對體質(zhì)性和病理性青春延遲的鑒別診斷有重要價值。

青春期延遲的診斷過程實際上也是一個確定病因的過程，首先應鑒別體質(zhì)性與病理性青春期延遲。典型者根據(jù)其臨床特點不難區(qū)別，但部分病例須經(jīng)過嚴密的隨訪觀察和一系列檢查后方能鑒別。女性青春期延遲也常需與原發(fā)性閉經(jīng)進行鑒別(圖1)。