腹膜間皮瘤

(一)發(fā)病原因
病因與石棉接觸有關(guān)，其發(fā)病與接觸的間隔很長，常在30年以上。早在20世紀(jì)40年代，外國學(xué)者就發(fā)現(xiàn)間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸關(guān)系密切。船廠工人、管道工人、焊工及油漆、建筑工人的發(fā)病率較一般人高300倍。間皮瘤與石棉接觸密切關(guān)系已得到了越來越多的事實(shí)的證實(shí)與公認(rèn)。與此同時(shí)，歐美學(xué)者發(fā)現(xiàn)，約60%的腹膜間皮瘤病人有職業(yè)性石棉接觸史或肺組織內(nèi)有石棉小體，在用石棉誘發(fā)的動物胸膜間皮瘤的實(shí)驗(yàn)中，也有少數(shù)動物發(fā)生腹膜間皮瘤，說明腹膜間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸也有一定關(guān)系。不同種類的石棉纖維的致病危險(xiǎn)性依次為：青石棉>鐵石棉>溫石棉。一般認(rèn)為直徑0.5～50μm長的石棉粉塵先進(jìn)入呼吸道，然后經(jīng)橫膈淋巴組織網(wǎng)或血液進(jìn)入腹腔并沉積在腹膜，形成石棉小體，有時(shí)在石棉小體周圍可出現(xiàn)異物巨細(xì)胞反應(yīng)。經(jīng)消化道攝入的石棉纖維也可經(jīng)腸壁到達(dá)腹膜。從接觸石棉到發(fā)現(xiàn)間皮瘤平均35～40年，發(fā)病高峰在接觸45年以后。石棉引起間皮瘤的確切機(jī)制還不甚清楚。 但約有30%的間皮瘤患者并無石棉接觸史，石棉纖維定量檢查并未發(fā)現(xiàn)有接觸大量石棉纖維的表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道中與間皮瘤發(fā)生有關(guān)的其他因素有放射治療、二氧化釷接觸史(通?；颊哂薪邮芟嚓P(guān)的診斷性檢查史)。另外，具有Hodgkin病史的患者發(fā)生間皮瘤的危險(xiǎn)性增加。
病毒感染：猿猴病毒(simian virus 40，SV40)，它是一種DNA腫瘤病毒。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，美國大約50%的間皮瘤病人活檢標(biāo)本中存在SV40，它誘導(dǎo)人原發(fā)間皮瘤細(xì)胞端粒酶活性，但不影響纖維原細(xì)胞。野生型SV40感染后72h即可測得端粒酶活性，1周后可見一清晰DNA云梯。在細(xì)胞結(jié)構(gòu)中端粒酶活性與SV40 T抗原數(shù)量成正比，被SV40感染的間皮細(xì)胞，其端粒酶活性增加，使得間皮細(xì)胞不易凋亡，而易形成間皮瘤。
間皮瘤還可能與以下因素有關(guān)：氟石接觸、結(jié)核性疤痕、慢性炎癥刺激、放射性物質(zhì)、遺傳易感性等。
(二)發(fā)病機(jī)制
依據(jù)其生物學(xué)行為及腫瘤侵及范圍，間皮瘤可分為良性和惡性、局限性和彌漫性。在大宗間皮瘤的病例報(bào)道中，約57.1%發(fā)生在胸膜，39.5%發(fā)生在腹膜，1%發(fā)生在心包，可以累及多個(gè)漿膜面，甚至發(fā)生在睪丸的鞘膜。
1.間皮瘤的組織發(fā)生學(xué) 早期認(rèn)為是來自兩種細(xì)胞，即腹膜表面的間皮細(xì)胞及結(jié)締組織細(xì)胞。最近已經(jīng)證實(shí)是來自單一細(xì)胞，即間皮細(xì)胞。間皮細(xì)胞向上皮細(xì)胞及纖維細(xì)胞呈兩種形態(tài)分化。Dardick(1984)發(fā)現(xiàn)間皮瘤中的肉瘤樣區(qū)域，超微結(jié)構(gòu)并不顯示成纖維細(xì)胞的特點(diǎn)，而顯示不同分化階段的上皮細(xì)胞的特征。Blobel采用免疫組織化學(xué)方法證明細(xì)胞角蛋白多肽(cytokeratin polypeptide)在纖維性間皮瘤及上皮性間皮瘤均有表達(dá)。而波狀纖維蛋白(fibrin)，在同一個(gè)腫瘤或相同的細(xì)胞內(nèi)也同時(shí)表達(dá)，顯示間皮瘤的雙向表達(dá)特點(diǎn)。
2.腹膜間皮瘤可分為低度惡性囊性間皮瘤、高分化乳頭狀間皮瘤及惡性間皮瘤。
(1)低度惡性囊性間皮瘤: 常見于中老年女性，常位于盆腔內(nèi)并可侵及腹膜外。腫瘤較大，包膜不明顯、邊界不清，常于周圍的盆腔結(jié)構(gòu)粘連。切面為多囊性，內(nèi)壁光滑，囊內(nèi)含清亮液體或稀薄黏液。囊壁被覆扁平至低柱狀間皮細(xì)胞，輕至中度異型，可呈乳頭狀增生和化生。囊壁纖維性間質(zhì)增生，其中無明顯的慢性炎細(xì)胞浸潤。
(2)高分化乳頭狀間皮瘤: 不常見，偶于手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，好發(fā)于育齡婦女。預(yù)后一般良好，偶可發(fā)展為惡性間皮瘤。肉眼可見盆腔腹膜和網(wǎng)膜呈現(xiàn)多個(gè)乳頭狀或結(jié)節(jié)狀病變，實(shí)性，灰白色，直徑<2cm。腫瘤也可發(fā)生于胃、腸和腸系膜的腹膜。鏡下腫瘤性乳頭表面被覆單層扁平至立方形間皮細(xì)胞，胞核無異型，罕見核分裂象，細(xì)胞質(zhì)中軸為纖維性間質(zhì)。腫瘤中可見由間皮細(xì)胞形成的小管、分枝狀條索或?qū)嵭云瑝K，偶見砂粒體。
(3)惡性間皮瘤: 腫瘤呈單個(gè)或多個(gè)分散生長，同時(shí)累及臟層和壁層腹膜，按形態(tài)可分為彌漫型和局限型。局限型惡性間皮瘤，邊界清楚，帶蒂或有包膜，質(zhì)地堅(jiān)韌，惡性程度較低。彌漫型惡性間皮瘤，受累腹膜彌漫性增厚，表面呈乳頭狀、斑塊狀或結(jié)節(jié)狀，惡性程度高。大體所見，腹膜表面廣泛分布著大小不等的腫瘤結(jié)節(jié)，孤立狀、串珠狀或呈簇狀團(tuán)塊，直徑從幾毫米到幾厘米，呈黃白色或灰白色，較硬，似橡皮樣質(zhì)地。晚期腹膜明顯增厚，腹膜被致密白色的腫瘤組織覆蓋，使臟器變成“冰凍”(frozen)狀態(tài)。腫瘤組織與腹腔臟器特別是消化道相互粘連成一體，不易分離，或在腹腔臟器腹膜表面有多個(gè)結(jié)節(jié)性腫物呈葡萄狀，或彌漫分布于腹腔膈肌腹膜面、后腹膜表面以及網(wǎng)膜、腸系膜、小腸及結(jié)腸漿膜面或肝、膀胱表面等。有時(shí)多個(gè)結(jié)節(jié)融合成腫塊。
腹膜間皮細(xì)胞瘤的大體病理觀 腹膜間皮細(xì)胞瘤大體觀察類似于胸膜間皮瘤，有2種類型，即彌漫性腹膜間皮細(xì)胞瘤與局限性腹膜間皮細(xì)胞瘤，一般說來，彌漫性間皮瘤75%為惡性，而局限性間皮瘤多為良性。前者瘤組織呈眾多小結(jié)節(jié)或斑塊被覆于腹膜的壁層或臟層，隨著腫瘤的發(fā)展，則呈片塊狀的增厚，廣泛鋪蓋于壁層腹膜或腹腔臟器的表面，可伴有大小不等的腫瘤或結(jié)節(jié)。腫瘤組織多呈灰白色，質(zhì)地堅(jiān)韌，亦可呈膠凍狀，可有出血及壞死。瘤組織中，纖維組織增生，甚至有玻璃樣變。瘤組織可侵入肝臟或腸管，但很少侵入臟器的深部，大網(wǎng)膜可完全被腫瘤組織所代替，腸管可發(fā)生粘連，腹腔內(nèi)有滲出液，甚至血性腹水。在局限性腹膜間皮細(xì)胞瘤，瘤組織呈結(jié)節(jié)狀或斑塊狀位于腹膜壁層或臟層，呈灰白色，質(zhì)地較硬，界限清楚，很少出血及壞死。
3.腹膜間皮細(xì)胞瘤鏡下觀察 腹膜間皮細(xì)胞瘤一般有3種組織學(xué)類型：
(1)纖維性間皮瘤：纖維性間皮瘤瘤細(xì)胞由梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞呈長梭形，伴有多少不等的膠原纖維，這種類型多見于局限性間皮瘤。在纖維性間皮瘤有時(shí)很難與纖維組織腫瘤相區(qū)別，瘤細(xì)胞呈梭形，細(xì)胞周圍可有膠原化，甚至可有編織狀結(jié)構(gòu)，局灶性鈣化或骨化，當(dāng)間質(zhì)有明顯的纖維化或玻璃樣變時(shí)，有人稱它為韌帶樣間皮瘤。最近亦有人將來自間皮下的結(jié)締組織來源的腫瘤稱為腹膜纖維瘤。來自表層間皮細(xì)胞的才稱纖維性間皮瘤。但單純根據(jù)組織形態(tài)，有時(shí)難以將兩者區(qū)別開來。
(2)上皮樣間皮瘤：上皮樣間皮瘤瘤細(xì)胞呈立方形或多角形，常有脈管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。上皮性間皮瘤最多見于彌漫性間皮瘤中，瘤細(xì)胞呈不同的分化狀態(tài)，可形成高分化管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，也可呈未分化的片塊狀瘤組織，瘤細(xì)胞大小不一，呈實(shí)性，為結(jié)締組織所包繞。管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)的瘤組織構(gòu)成腺樣、管狀或者囊性，內(nèi)襯以立方或扁平的上皮樣細(xì)胞，細(xì)胞大小一致，空泡狀核，可見1～2個(gè)核仁。胞漿豐富，細(xì)胞輪廓清楚。腫瘤亦可呈裂隙狀或形成大小不等的囊腔，內(nèi)襯以扁平的上皮細(xì)胞，這些裂隙內(nèi)有時(shí)可見乳頭狀突起。類似乳頭狀腺癌。有些病例，瘤細(xì)胞排列成實(shí)性、條索狀或者巢狀，無腺樣或乳頭狀結(jié)構(gòu)。但有時(shí)瘤組織周圍可有黏液物質(zhì)，形成類似黏液湖的結(jié)構(gòu)。細(xì)胞形態(tài)比較一致，核大小不一，胞漿內(nèi)時(shí)有空泡形成，含有黏多糖類物質(zhì)。
(3)混合性間皮瘤：又稱雙向分化的間皮瘤，在同一個(gè)腫瘤內(nèi)伴有纖維及上皮2種成分。Zllzllki(1980)報(bào)道的210例彌漫性惡性間皮瘤中，上皮樣占67%，混合性占26%，纖維性占7%，后者最常見于局限性間皮瘤以內(nèi)?；旌闲烷g皮瘤瘤組織由上皮樣細(xì)胞及肉瘤樣成分組成，形態(tài)類似滑膜肉瘤。肉瘤樣成分由梭形細(xì)胞組成，它與上皮成分常有過渡形式，因而可顯示，間皮瘤是由單一種細(xì)胞來源的，與石棉有關(guān)的間皮瘤中常見到這種形式。黏液染色對鑒別腺癌與間皮瘤有幫助，但腺癌分化較低時(shí)，黏液染色也可陰性。而間皮瘤的瘤細(xì)胞的Alcianblue染色也可顯示陽性，而且這類黏液也可見于細(xì)胞外的間質(zhì)中。網(wǎng)狀纖維染色可見瘤細(xì)胞間有豐富的網(wǎng)狀纖維，對區(qū)別于腺癌有幫助。當(dāng)腫瘤中發(fā)現(xiàn)石棉小體(asbestosbody)時(shí)，對診斷間皮瘤有幫助，特別是胸膜間皮瘤。由于石棉與肺腺癌的發(fā)生亦有關(guān)系，故發(fā)現(xiàn)石棉小體只有參考意義。
4.腹膜間皮細(xì)胞瘤超微結(jié)構(gòu) 電鏡技術(shù)特別是透射電鏡技術(shù)，對診斷間皮腫瘤有極高的價(jià)值。其超微結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是：間皮瘤的瘤細(xì)胞有眾多的、細(xì)長的、刷樣的微絨毛出現(xiàn)在瘤細(xì)胞的表面，但也可出現(xiàn)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。但是在腺癌的微絨毛，數(shù)量較少，短棒狀。間皮瘤的細(xì)胞內(nèi)有巨大的細(xì)胞核、突出的核仁，中等量的線粒體被粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)所包繞，常見糖原顆粒，成束的張力原纖維及細(xì)胞內(nèi)空泡?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)不太發(fā)達(dá)。細(xì)胞外有基板，但多數(shù)不太完整。細(xì)胞間有連接，也可見橋粒。這些超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，主要見于上皮細(xì)胞性間皮瘤或混合性間皮瘤中。而纖維性間皮瘤，超微結(jié)構(gòu)類似成纖維細(xì)胞，在梭形的瘤細(xì)胞中，有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，偶見細(xì)胞間的微小腔隙以及微絨毛。
5.腹膜間皮細(xì)胞瘤免疫組織化學(xué) 免疫組織化學(xué)對鑒別間皮瘤與腺癌有一定幫助。細(xì)胞角蛋白(cytokeratin)在間皮瘤顯示陽性，而CEA為陰性或弱陽性;腺癌CEA多為強(qiáng)陽性，而角蛋白(keratin)常為局灶陽性或者陰性。但是由于種種原因，文獻(xiàn)中對于免疫組織化學(xué)在鑒別間皮瘤與腺癌的報(bào)道中，各有不同的結(jié)果。因此，不能單純依此做出最后結(jié)論，必須綜合其他技術(shù)做出客觀的診斷。某些間皮瘤的病人，伴有代謝性疾患，如血糖減少癥等。偶見局限性腹膜間皮細(xì)胞瘤可呈多囊性，內(nèi)襯有單層立方或扁平上皮，囊內(nèi)含有透明的液體。
間皮瘤細(xì)胞電鏡及酶組化特征：間皮瘤主要由上皮樣細(xì)胞(epithelioid cell，EC)，纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞(fibroblast-like cell，F(xiàn)LC)，中間型細(xì)胞(interim cell，IC)及原始間葉細(xì)胞(primary mesenchymal cell，PMC)4種細(xì)胞組成。EC以豐富的微絨毛為特點(diǎn)，細(xì)胞表面有細(xì)長的微絨毛，其長徑與寬徑比例達(dá)10∶1～15∶1，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他腺癌的比例，幾個(gè)瘤細(xì)胞間圍繞呈竇樣隙，其內(nèi)有許多細(xì)長的微絨毛交錯(cuò)在一起，F(xiàn)LC中粗面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較多。EC脫氫酶及氧化酶活性較高，而水解酶活性較低。FLC細(xì)胞酶活性則與EC相反。這可能與兩種類型細(xì)胞的功能活性不同有關(guān)。
間皮瘤的免疫組織化學(xué)特征：由于原始間葉細(xì)胞會直接或通過中間型細(xì)胞向上皮樣細(xì)胞分化，也可直接分化為纖維型細(xì)胞，因而間皮瘤的免疫組化染色復(fù)雜。
間皮瘤對各種免疫組織化學(xué)反應(yīng)的表達(dá)情況不一，其陽性表達(dá)與陰性結(jié)果均不是100%。因此對某些腹腔腫瘤，特別是卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌與上皮性間皮瘤的腺管、乳頭狀結(jié)構(gòu)很難鑒別。前者對癌胚抗原只有2%的表達(dá)，而對上皮膜抗原及人乳脂球蛋白卻有較高的表達(dá)百分率，所以利用上述免疫組織化學(xué)染色很難將兩者區(qū)別開來。最近應(yīng)用Ber-Ep4抗體能對惡性間皮瘤及腺癌進(jìn)行鑒別，Ber-Ep4對腹腔和腹膜后腺癌以及腹膜轉(zhuǎn)移性腺癌的陽性表達(dá)率為100%，而對115例間皮瘤僅有1例表達(dá)(占0.87%)。因此，利用免疫組織化學(xué)染色綜合分析，可對間皮瘤作出正確的病理診斷，如有條件進(jìn)行電鏡檢查就更加完善。