妊娠期糖尿病

(一)發(fā)病原因
妊娠期糖尿病是指妊娠期間發(fā)現(xiàn)或發(fā)病的糖耐量異常、空腹血糖異常和糖尿病的總稱，妊娠期糖尿病的控制不良可以導(dǎo)致嚴(yán)重的母體和胎兒近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥和合并癥。目前研究表明，年齡、肥胖、種族、不良生育史和糖尿病家族史是影響妊娠期糖尿病的主要因素。
1.年齡因素 高齡妊娠是目前公認(rèn)的妊娠期糖尿病的主要危險(xiǎn)因素。Vereellini等發(fā)現(xiàn)，年齡在40歲及以上的孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)是20～30歲孕婦的8.2倍。其他學(xué)者還有較多的類似發(fā)現(xiàn)。年齡因素除影響糖尿病的發(fā)生外，年齡越大，孕婦診斷妊娠期糖尿病的孕周越小。Berkovitz等發(fā)現(xiàn)，在孕24周前診斷糖尿病的孕婦中，30歲及以上的孕婦占63.7%，而孕24周以后診斷的僅占45.2%(P<0.01=。
2.肥胖 肥胖是發(fā)生糖耐量減低和糖尿病的重要的危險(xiǎn)因素，對(duì)于妊娠期糖尿病也不例外。其他環(huán)境因素如年齡、經(jīng)濟(jì)、文化水平及飲食結(jié)構(gòu)等因素都與肥胖有協(xié)同作用。
目前衡量肥胖的指標(biāo)常用體質(zhì)指數(shù)(BMI)。由于目前向心性肥胖越來越受到重視，腰圍、髖圍和腰髖比(waist-hipratio，WHR)已經(jīng)成為重要的指標(biāo)，特別是WHR。Jang等研究結(jié)果顯示，BMI≥20.9的孕婦患妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)是BMI≤19.1者的2倍。Berkovitz等研究發(fā)現(xiàn)，BMI>32.9的孕婦的糖尿病的危險(xiǎn)是BMI于27.3～32.9組的2.82倍，是BMI<27.3者的3.82倍。Branchtein等對(duì)孕28周既往無糖尿病病史的孕婦的一項(xiàng)研究顯示，WHR和腰圍每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，前者為0.06，后者為8cm，血糖水平分別升高0.11mmol/L和0.13mmol/L。Zhang等以WHR 0.629～0.705為參考對(duì)妊娠前孕婦WHR與妊娠期糖尿病的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，WHR 0.706～0.742組相對(duì)危險(xiǎn)度為2.74，WHR 0.743～1.020組為4.02。該研究說明，WHR可能是妊娠期糖尿病極其重要的危險(xiǎn)因素。
3.種族 和成人的2型糖尿病與種族的關(guān)系類似，妊娠期糖尿病具有明顯的地域性和種族相關(guān)性。與歐洲白人婦女的妊娠期糖尿病的患病率相比，印度次大陸、亞洲、阿拉伯和黑人分別為前者的11倍、8倍、6倍和6倍。種族因素除由遺傳因素造成外，不能除外經(jīng)濟(jì)文化、飲食習(xí)慣等因素在其中的作用。
4.糖尿病家族史和不良產(chǎn)科病史 糖尿病家族史是妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素，有糖尿病家族史者妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)是無糖尿病家族史者的1.55倍，一級(jí)親屬中有糖尿病家族史者升高到2.89倍。
產(chǎn)科因素中與妊娠期糖尿病有關(guān)的因素有高產(chǎn)次、巨大兒、死產(chǎn)史、重要的先天畸形和妊娠期糖尿病史，具有這些病史的孕婦患糖尿病的危險(xiǎn)是正常孕婦的2.0倍、5.8倍、8.5倍、22.5倍和23.2倍。
總之，妊娠期糖尿病的病因很復(fù)雜，而且這些因素與非妊娠期的2型糖尿病有明顯的相似之處。
(二)發(fā)病機(jī)制
妊娠期糖尿病是于妊娠期診斷的糖耐量減低和糖尿病的總和。糖耐量減低的程度隨妊娠進(jìn)展而不同，多數(shù)孕婦于產(chǎn)后糖耐量很快恢復(fù)正常。妊娠期糖尿病患者再次妊娠發(fā)生糖尿病的可能性很大，同時(shí)產(chǎn)后糖耐量恢復(fù)正常的婦女多年后診斷為2型糖尿病的幾率很高。綜合以上妊娠期糖尿病的特點(diǎn)和妊娠期糖尿病病因?qū)W特點(diǎn)，妊娠期糖尿病與2型糖尿病在許多方面相似，胰島素缺陷和胰島素抵抗是重要的發(fā)病機(jī)制。在研究妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制時(shí)，還要考慮妊娠這一特殊生理?xiàng)l件對(duì)妊娠期糖尿病的影響，妊娠期間特殊的內(nèi)分泌和代謝變化是妊娠期糖尿病發(fā)生的重要因素。
1.孕婦與糖代謝有關(guān)的內(nèi)分泌和代謝變化
(1)孕婦內(nèi)分泌腺體的變化：妊娠期胰島增大，β細(xì)胞數(shù)目增多，孕中期血漿胰島素水平開始增高，孕末期達(dá)高峰，同時(shí)α細(xì)胞分泌的胰高血糖素同樣增高。垂體的體積和重量由第7孕周開始，最終體積增加20%～40%，重量增加1倍。垂體分泌的垂體促乳素、促甲狀腺素、促腎上腺素和促腎上腺皮質(zhì)激素等均增加。妊娠期甲狀腺呈均勻性增大，孕期增加65%，血液中結(jié)合型T3和T4的總量增加，而游離T3和T4的水平不變或略低。妊娠期腎上腺體積雖然無明顯增大，但腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素明顯升高，但游離激素水平并不升高。
(2)胎盤的內(nèi)分泌作用：胎盤除作為胎兒與母體進(jìn)行物質(zhì)交換的重要器官以外，還是妊娠期重要的內(nèi)分泌器官。胎盤合成和分泌的胎盤生乳素、雌激素、孕激素和雄激素均與糖代謝有關(guān)，胎盤生乳素最重要。胎盤生乳素能加速脂肪分解和氧化，血中游離脂肪酸增加，加速肝臟利用甘油和脂肪酸產(chǎn)生糖原;胎盤生乳素可以抑制胰島素的外周作用，使外周組織利用葡萄糖下降，升高血糖，以利胎兒利用。另外胎盤還合成胎盤胰島素酶，胎盤胰島素酶可以使胰島素降解為氨基酸而失去活性。
妊娠期母體各內(nèi)分泌腺體分泌的激素變化和胎盤分泌的生物活性物質(zhì)中，僅胰島素具有降糖作用，而胎盤生乳素、胰高血糖素、胎盤分泌的甾類激素、甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素等均有拮抗胰島素的作用。另外胎盤胰島素酶還可以加速胰島素降解，更加削弱了降糖機(jī)制的能力。在上述因素的共同作用下，妊娠期的糖代謝呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：
①孕婦處于相對(duì)低血糖狀態(tài)，造成低血糖的原因是由于胎兒對(duì)葡萄糖的大量需求和孕婦腎臟由于腎糖閾的下降而過量濾出，所以孕婦經(jīng)常出現(xiàn)低血糖特別是在饑餓時(shí)。低血糖隨妊娠的進(jìn)展而加劇，非妊娠期間的血糖值高于早期妊娠，而早期妊娠高于晚期妊娠。
②孕婦處于低血糖狀態(tài)，低血糖可以導(dǎo)致胰島素分泌量下降，又由于血容量的增加，出現(xiàn)低胰島素血癥，低胰島素血癥引起脂肪分解，使游離脂肪酸和酮體升高，所以孕婦容易出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒。
③血糖和血胰島素比值下降。血糖下降是導(dǎo)致血糖/胰島素比值下降的一個(gè)原因，而導(dǎo)致該值下降的主要原因是胰島素水平和胰島素總量所需的增加。
④妊娠期婦女給予葡萄糖負(fù)荷后，血糖峰值高于非妊娠期婦女并延遲到達(dá)，恢復(fù)正常水平時(shí)間也較長(zhǎng)，血胰島素的濃度變化與血糖變化類似。根據(jù)糖耐量試驗(yàn)，相同的糖負(fù)荷，孕婦釋放的胰島素量明顯多于非妊娠狀態(tài)，所以孕婦處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，但這種胰島素抵抗是多種其他激素拮抗的結(jié)果，并非胰島素、胰島素受體和第二信使系統(tǒng)異常所致。同時(shí)應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，這種胰島素抵抗是正常的和生理性的，它能在維持孕婦代謝平衡和血糖正常的情況下保證胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育的需求。
2.胰島素分泌相對(duì)缺陷和胰島素抵抗 妊娠期糖尿病是以遺傳、年齡和肥胖等因素為基礎(chǔ)，由妊娠這一特定環(huán)境或內(nèi)分泌代謝狀態(tài)決定的糖耐量異常綜合征，其重要特點(diǎn)如下：
①妊娠期發(fā)生;
②妊娠期糖耐量減低的水平不斷變化;
③妊娠結(jié)束后多數(shù)糖耐量減低恢復(fù);
④再次妊娠則糖尿病的發(fā)生率很高;
⑤妊娠期糖尿病患者多年以后發(fā)生2型糖尿病的幾率很高;
⑥糖尿病家族史是妊娠期糖尿病的重要的危險(xiǎn)因素。所以在研究妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制的過程中，不但要考慮其與2型糖尿病的關(guān)系，同時(shí)還要考慮妊娠這一特殊的生理狀態(tài)，同時(shí)對(duì)妊娠期糖尿病的研究能更好地揭示2型糖尿病的秘密。妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制目前考慮主要為胰島素分泌相對(duì)減少和胰島素敏感性下降。
(1)胰島素分泌相對(duì)減少：孕婦空腹血漿胰島素水平逐漸增高，到妊娠晚期約為非妊娠期的2倍，但是妊娠期糖尿病者胰島素分泌增加量相對(duì)減少。妊娠期糖尿病患者除空腹胰島素水平相對(duì)增加量減少外，糖負(fù)荷后血漿胰島素水平或胰島素/葡萄糖比值或胰島素原指數(shù)下降。目前，這種胰島素分泌相對(duì)減少的原因不清，可能與患者的遺傳異質(zhì)性有關(guān)。這種遺傳異質(zhì)性在非妊娠的狀態(tài)下保持靜止?fàn)顟B(tài)，在妊娠的刺激下，轉(zhuǎn)變成顯性狀態(tài)，出現(xiàn)胰島素分泌相對(duì)減少的情況，妊娠終止后又回到原來的狀態(tài)。除了妊娠，其他因素如年齡增長(zhǎng)、體重增加的等同樣可以導(dǎo)致該遺傳異質(zhì)性的激活。
(2)胰島素抵抗：和2型糖尿病的胰島素抵抗一樣，妊娠期糖尿病的胰島素抵抗也需要考慮受體前、受體和受體后等多環(huán)節(jié)和多因素的過程，各個(gè)環(huán)節(jié)和因素造成胰島素抵抗的機(jī)制和特點(diǎn)也應(yīng)該按照2型糖尿病的胰島素抵抗去分析。由于多數(shù)妊娠期糖尿病患者多年后發(fā)展成2型糖尿病的關(guān)系，所以二者的許多病因和機(jī)制應(yīng)該是相同或相似的;相反，部分患者糖耐量恢復(fù)正常而且以后不發(fā)展成糖尿病，所以二者又有不同之處。
多數(shù)妊娠期糖尿病患者孕前糖耐量正常，妊娠期間出現(xiàn)糖尿病，妊娠結(jié)束后糖耐量恢復(fù)正常，所以妊娠對(duì)糖耐量的影響很關(guān)鍵。妊娠期間高胰島素水平是胰島素抵抗即胰島素敏感性下降的標(biāo)志之一。妊娠期糖尿病患者妊娠期內(nèi)分泌和代謝變化是造成這種胰島素抵抗的重要原因之一。妊娠期間，大量升糖激素產(chǎn)生，如垂體激素、胰高血糖素、胎盤生乳素和甾類激素等等。妊娠期間，血液中三酰甘油和游離脂肪酸的濃度增加，二者可以抑制胰島素的分泌和功能。胎盤分泌胰島素酶，可以降解胰島素。在糖耐量正常的孕婦，上述機(jī)制相互作用的結(jié)果是血糖和糖耐量正常，而對(duì)于妊娠期糖尿病患者，上述機(jī)制中任何一個(gè)環(huán)節(jié)異常，均可以導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。
妊娠期糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，它以一定的遺傳因素和環(huán)境因素為背景，在妊娠這一特殊的生理?xiàng)l件發(fā)生的以糖代謝異常為主要特征的綜合征。研究妊娠期糖尿病必須與2型糖尿病相結(jié)合，而妊娠期糖尿病的跟蹤研究有助于對(duì)2型糖尿病病因、發(fā)病機(jī)制和發(fā)病過程的研究。