妊娠高血壓綜合征

(一)發(fā)病原因
妊高征的確切病因至今尚未完全明了，因而現(xiàn)在仍缺乏有效地預(yù)防措施，探討其病因始終是產(chǎn)科領(lǐng)域重要課題?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展推動了這方面研究的不斷深入。并取得了可喜的進展。多年來國內(nèi)、外許多學(xué)者進行了多方面的觀察、研究和探索，提出了各種學(xué)說，如免疫學(xué)說，子宮-胎盤缺血學(xué)說，遺傳學(xué)說，血管活性物質(zhì)失衡，凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失調(diào)學(xué)說，缺鈣及其他等，但僅能說明部分機制，故有人認為妊高征是多因素綜合作用的結(jié)果。
1.免疫學(xué)說 妊娠是一個復(fù)雜的生理過程，從免疫學(xué)角度上看類似于器官移植，帶有父方異體抗原成分的胚胎，對母體來說是一個移植物，母體免疫系統(tǒng)對此進行識別并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。但就其結(jié)局而言又與器官移植不同，母體對胎兒產(chǎn)生保護性免疫應(yīng)答，直至胎兒娩出?？梢栽O(shè)想一旦母胎之間的平衡失調(diào)，那么異體的胚胎抗原將被排斥，并造成臨床上的病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)、低體重兒等。據(jù)目前研究，引起免疫平衡失調(diào)的因素以以下幾個方面最為主要。
(1)妊高征與人類白細胞抗原的相關(guān)性：
①隨著對移植免疫機制認識的深入，人們發(fā)現(xiàn)細胞膜上的人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)對組織移植、排斥反應(yīng)的發(fā)生起決定性作用。HLA是位于人第6號染色體短臂上一群高度多態(tài)性的緊密連鎖的基因群。它所編碼的主要組織相容性抗原，在特異性免疫中處于中心地位?，F(xiàn)已表明HLA不僅控制著同種排斥反應(yīng)，而且與機體免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生密切相關(guān)。此抗原又分為2類，Ⅰ類有ABC抗原，Ⅱ類有DR抗原。近年對滋養(yǎng)葉細胞抗原研究發(fā)現(xiàn)，絨毛滋養(yǎng)葉細胞對HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原不表達，但對非絨毛滋養(yǎng)細胞(即浸潤至子宮蛻膜層甚至達子宮淺肌層以及螺旋動脈內(nèi)皮層，與母血及子宮組織有直接接觸的滋養(yǎng)細胞層)高度表達。此種HLA-Ⅰ抗原為HLA-G抗原，與母體接觸中可能引起遺傳信息傳遞作用，使母體及早識別胚胎異體抗原。Goldman-Wohl等應(yīng)用抗原雜交方法檢測正常妊娠婦女及妊高征患者胎盤組織中的HLA-G表達，發(fā)現(xiàn)在固定絨毛外滋養(yǎng)細胞HLA-G大量表達，并隨著侵襲性的增強而表達量增加，妊高征組中10例有9例HLA-G表達缺乏或較正常組減少。推測妊高征胎盤滋養(yǎng)細胞由于缺乏表達具有保護作用的HLA-G而易受母體免疫系統(tǒng)[主要是蛻膜自然殺傷細胞(NK)和一些細胞毒性細胞因子]的攻擊，不能有效侵入母體螺旋動脈造成絨毛著床過淺，血管發(fā)育欠佳導(dǎo)致血管重鑄受阻，不能形成血流灌注豐富的胎盤。
②現(xiàn)代免疫學(xué)認為，在器官移植中，供、受雙方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，那么母體就越不能識別胚胎抗原，就不能產(chǎn)生封閉抗體，胚胎得不到封閉抗體的保護而遭排斥，即產(chǎn)生病理性妊娠，如流產(chǎn)、不孕、妊高征、早產(chǎn)等。胡興、吳乾瑜、劉國成等研究人類白細胞抗原與妊高征相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)，妊高征組HLA-DR4抗原頻率、母胎HLA-DR4抗原共享率和等位基因0405的基因頻率較對照組顯著增高。他們考慮等位基因0405為妊高征的易感基因，可能與妊高征致病基因鏈鎖不平衡導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂或直接作為免疫應(yīng)答基因通過基因產(chǎn)物如抗原影響巨噬細胞呈遞抗原，或與其他細胞間相互作用，引起母體血管內(nèi)皮細胞受損而導(dǎo)致妊高征的發(fā)生。母胎間的HLA-DR共享率增加，相容性增大，使母體對胎兒抗原的識別能力弱，同時由于缺少HLA-DR抗原對母體免疫系統(tǒng)的刺激，使母體不能產(chǎn)生維持妊娠所必需的封閉抗體。結(jié)果一方面不能封閉進入母體內(nèi)的胎盤抗原成分，形成免疫復(fù)合物沉積在組織內(nèi)造成損害，另一方面由于不能與胎盤滋養(yǎng)層細胞的表面抗原結(jié)合封閉其抗原，使其不能再與母體細胞毒性抗原結(jié)合，而激活免疫吞噬系統(tǒng)T淋巴細胞，從而引起細胞毒性損害，故母胎間HLA抗原相容性越大，越容易發(fā)生妊高征。
但也有相反的觀點，Wihon等認為妊高征與HLA無關(guān)。
(2)免疫營養(yǎng)/免疫損傷平衡失調(diào)：免疫系統(tǒng)對異體抗原的反應(yīng)主要通過輔助T細胞(Th)及其細胞因子調(diào)節(jié)，過去發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女Th抑制性T細胞(Ts)比率下降。而妊高征患者Th/Ts比率上升。目前研究發(fā)現(xiàn)，正常母-胎免疫平衡關(guān)鍵在于Th1/Th2之間的免疫平衡。
Th按其分泌的細胞因子不同分為3種亞型：Th1細胞分泌白細胞介素2、12(IL-2，IL-12)，干擾素-γ(IFN-γ)，腫瘤壞死因子α、β(TNF-α，β)，促進細胞免疫;Th2細胞分泌白細胞介素4，5，10，13(IL-4，IL-5，IL-10，IL-13)促進體液免疫;Th0細胞分泌以上各種因子。這些細胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)和控制胎盤血管床的生成和血流，以及各種相關(guān)免疫因子的生成。
在免疫系統(tǒng)對異體抗原的反應(yīng)中，Th1型免疫反應(yīng)表現(xiàn)為免疫殺傷，Th2型免疫反應(yīng)則表現(xiàn)為免疫防護或免疫營養(yǎng)。Saito等發(fā)現(xiàn)正常妊娠婦女中Th1∶Th2的比值在妊娠中、晚期較正常非妊娠婦女低，而妊高征患者外周血中Th1細胞百分含量及Th1∶Th2顯著高于正常妊娠婦女。體外培養(yǎng)的重度妊高征患者外周血單核細胞(PBMCs)中IL-12，的表達顯著高于正常妊娠婦女，且Th1/Th2比值與IL-12表達呈正相關(guān)。TNF-α，IL-2，IFN-γ的分泌量較后者高，TNF-α/IL-4、IL-2/IL-4、IFN-γ/IL-4 3者之比前者也高于后者，且平均動脈壓與Th1型細胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α的表達具有相關(guān)性。妊高征患者體內(nèi)具有保護作用的Th2型細胞因子分泌減少，而具有免疫殺傷作用的Th1型細胞因子表達增加使Th1/Th2的比例失衡，導(dǎo)致妊高征病理生理的發(fā)生、發(fā)展。
(3)免疫復(fù)合物的影響：免疫復(fù)合物(immune complex，IC)為抗原抗體的結(jié)合產(chǎn)物，在清除和破壞多種抗原中起著不可缺少的作用。正常妊娠時每天約有10萬個滋養(yǎng)葉細胞，大約相當于1g的組織進入母體循環(huán)，可與母體抗體形成免疫復(fù)合物，被母體的單核巨噬細胞系統(tǒng)吞噬。妊高征患者進入母血中的滋養(yǎng)層細胞增多，比正常妊娠婦女高20倍，所形成的免疫復(fù)合物明顯增多。IC沉積在腎小球基底膜后，通過相應(yīng)的免疫反應(yīng)發(fā)生腎小球腎炎樣改變，使基底膜通透性增加，大量蛋白涌出。IC沉積在子宮胎盤的蛻膜血管壁時，激活補體系統(tǒng)，通過游離的活性物質(zhì)引起炎性反應(yīng)，致血管內(nèi)皮損傷，胎盤血流障礙，胎兒缺血缺氧。1999年上官畢文等通過檢測妊高征患者血漿中末端補體復(fù)合物(SC5b-9)探討妊高征的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)果SC5b-9含量在妊高征及有妊高征高危因素者中顯著增高。SC5b-9是補體活化的末端產(chǎn)物C5b-9在血漿中與S蛋白結(jié)合的復(fù)合物。它可通過與血小板、中性粒細胞、上皮細胞、紅細胞等細胞膜上的S蛋白受體結(jié)合，從而導(dǎo)致細胞溶解，提示IC可能參與了補體激活。SCSb-9復(fù)合物增加，對全身血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生毒性作用，使血管內(nèi)皮受損及多臟器多系統(tǒng)損傷，最終導(dǎo)致妊高征。
2.胎盤或滋養(yǎng)細胞缺血學(xué)說
(1)滋養(yǎng)細胞黏附分子表達與妊高征：胎兒-胎盤的生長發(fā)育主要取決于細胞滋養(yǎng)細胞(cytotrophoblast，CTB)分化和子宮胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。CTB可以形成合體滋養(yǎng)細胞和間質(zhì)滋養(yǎng)細胞(即絨毛外滋養(yǎng)細胞)。早孕時CTB分化形成游離絨毛和固定絨毛。前者直接浸泡在絨毛間隙中，與母血進行營養(yǎng)物質(zhì)及氣體交換，后者增生并突破子宮內(nèi)膜的基底層，成為間質(zhì)滋養(yǎng)細胞浸潤蛻膜、肌層和血管。早孕時血管浸潤僅達蛻膜層，中期妊娠時浸潤達淺肌層1/3，晚孕期間質(zhì)滋養(yǎng)細胞分散在局部蛻膜、肌層及血管區(qū)。間質(zhì)滋養(yǎng)細胞沿螺旋小動脈逆行浸潤逐步取代血管內(nèi)皮細胞，深入血管壁，降解血管平滑肌及彈力纖維，使血管腔擴大，血流阻力下降，血流量增大。這一過程稱為血管重鑄。而CTIS與蛻膜表面粘連、附著，沿著血管內(nèi)皮逆行轉(zhuǎn)移和向蛻膜間質(zhì)浸潤的這種生物學(xué)行為與其表面黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)表型有關(guān)(CAM是一類廣泛分布于細胞表面和細胞外基質(zhì)的糖蛋白。它分為4大家族：整合素家族、鈣調(diào)素家族、選擇素家族和免疫球蛋白超家族)。例如，浸潤型細胞表面表達整合素α1、α5和β1，而粘連型的整合素表型則為α6和β4。在整個胚胎著床及胎盤形成過程中，滋養(yǎng)細胞黏附分子表型隨之發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)換。一旦表型轉(zhuǎn)換障礙，則可導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞浸潤能力受損和淺著床。妊高征患者胎盤的CTB黏附表型轉(zhuǎn)換模式存在明顯障礙。整合素α6β4，α6vβ6和E-鈣調(diào)素表達水平高;但缺乏αvβ3、α1β1、VE-鈣調(diào)素，血管黏附分子及血小板黏附分子等表達;從而不能完成黏附表型的轉(zhuǎn)變，不能由上皮表型擬合形成血管內(nèi)皮表型并獲得浸潤表型，導(dǎo)致CTB分化浸潤受阻，不能浸潤蛻膜、肌層及螺旋小動脈，使胎盤血管網(wǎng)絡(luò)生長發(fā)育不良，造成胎盤淺著床和胎盤缺血、缺氧的病理性改變。
目前對CTB調(diào)節(jié)表達CAM的確切機制還不完全清楚。體外培養(yǎng)CTB的浸潤實驗?zāi)Ｐ吞崾荆旱脱鯊埩梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)CTB黏附表型，抑制CTB體外浸潤能力。Pijnenbong等發(fā)現(xiàn)妊高征患者CTB存在自身內(nèi)在的缺陷，使之不能表達以玻璃黏蛋白和纖維結(jié)合素為配體的整合素分子。Irving等認為調(diào)節(jié)CTB表達CAM主要是受CTB自分泌和旁分泌過程中的一些細胞生長因子影響。如表皮生長因子，胰島素樣生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子等。另外，TNF-α，IL-1α，IL-1β等一些炎性細胞因子也可影響CTB表達CAM。
(2)血管內(nèi)皮生長因子與妊高征：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種分泌性糖基化多肽因子，具有強烈的促血管生長及增加微血管通透性作用，是一種特異性的內(nèi)皮細胞有絲分裂原，是人體生理性新生血管網(wǎng)形成的重要因子。胎盤是一個充滿血管網(wǎng)絡(luò)的器官，在胎盤血管發(fā)育過程中，VEGF發(fā)揮重要作用。
實驗表明，VEGF在妊娠各個時期均發(fā)揮作用。早孕時，VEGF與胎盤新血管形成及滋養(yǎng)細胞分化、浸潤有關(guān)。中、晚孕時，可能有降低血流阻力、提高局部血管通透性、加強物質(zhì)交換的作用。人類胎盤的VEGF主要分布于細胞滋養(yǎng)細胞、合體滋養(yǎng)層細胞、血管內(nèi)皮細胞和絨毛間質(zhì)細胞。VEGF在胎盤主要由合體滋養(yǎng)細胞分泌，能影響胎盤血管網(wǎng)形成及滋養(yǎng)細胞本身分化，浸潤。張曦、劉霞等證實：妊高征時，胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞VEGF分泌量及胎盤血管密度顯著減少，且與病情嚴重程度密切相關(guān)。VEGF的主要作用是促進血管生成，改善血液供應(yīng)。在血管生成的過程中，往往有多重血管生成因子的協(xié)同作用，但只有VEGF是特異性地作用于內(nèi)皮細胞。胎盤是一個充滿血管網(wǎng)絡(luò)的器官，在胎盤血管發(fā)育及胎兒生長過程中，VEGF發(fā)揮著重要作用。VEGF表達下調(diào)，可能會引起胎盤血管構(gòu)建的改變，胎盤血管面積下降，影響胎盤的血液供應(yīng)。VEGF水平下降表明它影響了滋養(yǎng)細胞的分化和增殖，造成滋養(yǎng)細胞侵入功能障礙，從而影響螺旋小動脈的生理性變化，導(dǎo)致妊高征的發(fā)生。
(3)胎盤生長因子與妊高征：胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)是VEGF家族成員之一。它主要在胎盤組織中表達，目前發(fā)現(xiàn)有PLGF-1，PLGF-2，PLGF-3 3種同種異構(gòu)體。其基因位于人類第14號染色體q24～q31區(qū)，可與細胞表面的酪氨酸激酶受體(FLT-1)特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。PLGF不僅具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮增生遷移和激活作用，而且對滋養(yǎng)細胞的增殖等起調(diào)節(jié)作用。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)葉細胞能表達PLGF受體。PLGF在胎盤局部可通過自分泌和旁分泌方式調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞和滋養(yǎng)細胞的功能。缺氧可抑制滋養(yǎng)細胞PLGF的分泌。劉偉等研究表明，妊高征患者外周血及胎盤局部PLGF表達水平顯著低于正常的妊娠婦女，并隨著妊高征病情加重，PLGF表達下降;胎盤和蛻膜滋養(yǎng)細胞PLGF mRNA表達量明顯減少，說明PLGF mRNA的轉(zhuǎn)錄減少，導(dǎo)致PLGF蛋白分泌減少，影響其生物學(xué)作用的發(fā)揮，提示妊高征滋養(yǎng)細胞PLGF的合成減少發(fā)生于基因轉(zhuǎn)錄水平。滋養(yǎng)細胞本身PLGF的合成能力減弱可使絨毛外滋養(yǎng)細胞的增殖和浸潤能力減弱，血管重鑄過程受阻，造成胎盤缺血、缺氧，導(dǎo)致妊高征。缺氧抑制合體滋養(yǎng)細胞和間質(zhì)滋養(yǎng)細胞PLGF分泌，內(nèi)皮細胞受損后，修復(fù)能力減弱，促進胎盤缺血、缺氧的發(fā)展。
隨著對妊高征機制研究的深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)全身血管內(nèi)皮細胞廣泛損傷，胎盤、蛻膜部位血管發(fā)育不良是妊高征的基本病理改變，而免疫介導(dǎo)的滋養(yǎng)細胞浸潤不足可能是一個關(guān)鍵因素。由于滋養(yǎng)細胞對子宮螺旋動脈浸潤不足，影響妊娠生理性胎盤血管的重鑄，造成胎兒胎盤單位缺血、缺氧，產(chǎn)生和釋放大量的毒性因子，進而引起廣泛的血管內(nèi)皮細胞損傷。鑒于PLGF的生理和病理作用，推測PLGF表達異?？赡軈⑴c妊高征的發(fā)病機制。
3.腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)
(1)腎素基因與妊高征：腎素是RAS中的限速酶，其功能是將血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)。動物實驗發(fā)現(xiàn)：腎素基因限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphisms，RFLP)與高血壓有關(guān)。但Arngrimsson等進行家系分析顯示，妊高征患者及其配偶間RFPL無統(tǒng)計學(xué)差異，推測腎素基因RFLP與妊高征的發(fā)生無相關(guān)性。
(2)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)：RAS是一種激素內(nèi)分泌系統(tǒng)，在心血管功能調(diào)節(jié)、水鹽平衡調(diào)節(jié)中起重要作用。血管緊張素Ⅱ受體(angiotensin receptor，ATR)是RAS的效應(yīng)器，介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生理學(xué)效應(yīng)，是RAS作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在調(diào)節(jié)血壓、體液平衡和血管重鑄方面發(fā)揮重要作用。而AGT是AngⅡ的前體。AGT分子在235位置上有2種氨基酸類型：蛋氨酸(Met235)和蘇氨酸(Thr235)，其中Thr235類型AGT與原發(fā)性高血壓發(fā)生密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)與妊高征相關(guān)的AGT基因突變共有4種類型：①1993年Ward等發(fā)現(xiàn)妊高征患者T235型AGT基因頻率顯著增大，并伴有外周血AGT水平增高。高加索人群中純合型T235婦女中有20%會發(fā)展成妊高征，而純合型：M235婦女只有不到1%的人會發(fā)展成為妊高征。提示M235可能是妊高征發(fā)生的保護基因。②Arngrimsson等通過家系分析，發(fā)現(xiàn)妊高征患者的易感性與AGT等發(fā)現(xiàn)AGT啟動因子A(-6)G突變與T235基因存在極強的連鎖不平衡，絕大多數(shù)T235都與啟動子A(-6)G突變連鎖，只有1%～3%的T235不與啟動子A(-6)G突變連鎖，提示AGT啟動子區(qū)域突變可能是引起妊高征發(fā)生的更深層次的病因。這種突變使T235表達增加。④1995年Houe等發(fā)現(xiàn)妊高征患者AGR基因28位核苷酸存在C→T堿基突變，導(dǎo)致其分子第10位氨基酸發(fā)生亮氨酸→苯丙氨酸(leucine→phenylalanine，LIop)改變，這一位置正好位于腎素分子裂溝結(jié)合部位，使腎素催化AGT轉(zhuǎn)化為AngⅡ的反應(yīng)速度加快，導(dǎo)致AngⅡ正常量增加，妊高征患者子宮螺旋動脈重鑄障礙，并有血管平滑肌增生和動脈粥樣硬化改變，而AngⅡ是刺激血管平滑肌細胞增生的有絲分裂原，局部增高的AngⅡ?qū)ρ苤鄻佑不牟∽冇写龠M和發(fā)展作用。Morgan等研究認為妊高征患者子宮蛻膜內(nèi)局部只有子宮螺旋動脈平滑肌產(chǎn)生，T235類型AGT基因表達增大，且T235型AGT水平增加，結(jié)果導(dǎo)致局部的AngⅡ增加，加速子宮螺旋動脈的粥樣的病理改變。LIop突變能產(chǎn)生相應(yīng)的編碼蛋白質(zhì)進入血液，說明LIop突變的AGT是有功能的。進一步研究發(fā)現(xiàn)，LIop突變明顯提高了腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)的催化反應(yīng)效能，LIop與妊高征的發(fā)生有直接關(guān)系。
(3)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因接入/缺失多態(tài)性與妊高征：在RAS中，ACE是將AngⅠ轉(zhuǎn)換成具有生理活性的AngⅡ的關(guān)鍵酶，也有使血管舒張劑——緩激肽失活的作用，在血管生理調(diào)節(jié)過程中起重要作用。ACE濃度與其基因多態(tài)性呈明顯的相關(guān)性。該基因第16內(nèi)含因子的一段ALu序列的插入/缺失(insertion/deletion，I/D)多態(tài)性影響其轉(zhuǎn)錄速率。當存在該ALu重復(fù)序列(插入型，Ⅱ型)時，ACE基因轉(zhuǎn)錄速率下降，從而使合成減少。ACE基因的3種基因型中(Ⅱ，DD，I/D)，以DD型ACE平均水平最高，其次是I/D型，Ⅱ型最低。周寧，朱銘偉，吳延一，尚濤等檢測了妊高征患者和正常妊娠婦女的ACE基因型出現(xiàn)頻率及其濃度，發(fā)現(xiàn)DD>I/D>Ⅱ，說明DD型或D型等位基因在妊高征孕婦中占絕對優(yōu)勢，提示ACE基因的缺失多態(tài)性與妊高征的發(fā)生有關(guān)，D等位基因為妊高征的易感基因，可能是由于該基因控制血漿和細胞內(nèi)ACE表達所致。DD型者血漿濃度高，AngⅡ生成增加，同時緩激肽降解使依前列醇(前列環(huán)素)和前列腺素E2(PGE2)合成障礙，但血栓素A2(TXA2)的合成并未減少，致PGI2/TXA2比值減少，外周血管阻力增加，凝血異常，胎兒-胎盤間血流減少，促使妊高征發(fā)生。黃艷儀等研究結(jié)果則相反，妊高征患者中ACE基因以Ⅱ型為主，這可能與不同類型的妊高征有關(guān)，不同類型、不同臨床表現(xiàn)的妊高征亦可能有不同類型的基因表達。
(4)血管緊張素Ⅰ、Ⅱ型受體與妊高征：妊高征時血管對AngⅡ的敏感性增加，其機制可能與擴血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生減少和外周血管ATR種類、數(shù)目和親和力的改變有關(guān)。ATR分為2型，目前在人和高等哺乳動物只發(fā)現(xiàn)1種ATR(angiotensin Ⅰ receptor，AT-1)。由于AT-1介導(dǎo)AngⅡ的主要生物學(xué)作用，ATR基因的研究主要著重于AT-1基因多態(tài)性研究。Bnnardeaux等運用PCR擴增了60例具有家族易感性高血壓患者的AT-1基因全部編碼區(qū)和3′非翻譯區(qū)，并結(jié)合單鏈構(gòu)象多態(tài)，檢測到了5個多態(tài)位點(T637→C、A1062→G、A1166→C、G1517→T和A1878→G)，只有3′區(qū)1166多態(tài)位點的C等位基因頻率在高血壓家族史的患者中明顯升高，從而提示AT-1基因A1166多態(tài)位點的等位基因的頻率與原發(fā)性高血壓呈顯著相關(guān)。胡玉紅、尚濤等研究發(fā)現(xiàn)AT-1基因第A1166位點核苷酸的變異與妊高征顯著相關(guān)。妊高征患者AT-1基因A1166位點的多態(tài)變異等位基因C頻率明顯增加，基因型AC、CC頻率明顯高于正常妊娠組，提示AT-1基因A1166位點的多態(tài)性與妊高征發(fā)病有關(guān)。有人發(fā)現(xiàn)妊高征患者與正常妊娠及胎兒AT-1 3種等位基因多態(tài)性(573C→T，1062A→G，A116→C)和AT-1基因3′的雙核苷酸重復(fù)序列(CA)n多態(tài)性變異頻率無明顯差別，然而妊高征患者雙核苷酸重復(fù)序列等位基因中的A4和573T。等位基因母胎傳遞頻率比正常妊娠明顯增高，且A4和573T存在部分連鎖不平衡，認為A4和573T等位基因的變異可能減少AT-1的表達，而影響胎盤形成、胎盤PGI2分泌和胎盤的血流動力學(xué)。
(5)前列腺素與妊高征：前列腺素類與產(chǎn)科關(guān)系較密切的主要有2組，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2，后者比前者作用強4～8倍。PGE2和PGI2有抗AngⅡ的縮血管作用，使血管擴張，PGF2α和TXA2有縮血管作用，二者形成平衡。TXA2還有活化血小板作用，使血小板集聚，血栓形成。二者不協(xié)調(diào)即可引起病理損害。實驗發(fā)現(xiàn)妊高征患者胎盤中及尿內(nèi)PGE2和PGI2的含量低，而PGF2α和TXB2(TXA2的代謝產(chǎn)物)含量明顯升高，PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2的比值明顯低于正常孕婦。
(二)發(fā)病機制
1.基本病理變化 全身小動脈痙攣是基本病變。由于小動脈痙攣，造成管腔狹窄，周圍阻力增大，血流減慢，血管內(nèi)皮細胞損傷，通透性增加，體液和蛋白質(zhì)滲漏，微循環(huán)灌注不足，導(dǎo)致各臟器缺血、缺氧及功能障礙。
2.主要臟器病理生理變化
(1)腦：正常人腦的重量僅占體重的2.2%，而腦血流量占心排出量的15%，腦耗氧量占總耗氧量的23%。腦部小動脈痙攣引起腦組織缺血、缺氧、乳酸、腺苷等代謝產(chǎn)物增加，血管擴張，通透性增高，發(fā)生腦水腫。子癇死亡病人都表現(xiàn)有腦水腫。近來大量CT檢查發(fā)現(xiàn)腦水腫是子癇前期病人的主要病理生理現(xiàn)象。缺氧、血管痙攣、滲出、水腫可引起神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)頭痛，頭暈，惡心，嘔吐，意識障礙及抽搐等現(xiàn)象。嚴重病例腦血管自身調(diào)節(jié)功能喪失，引起點狀或局限性斑狀出血、腦癌等。腦電圖可有癲癇樣放電表現(xiàn)，腦血流圖測定重癥患者血壓越高，則可出現(xiàn)左側(cè)波幅越低。
(2)心臟：冠狀動脈痙攣，引起心肌供血不足，間質(zhì)水腫，嚴重者出現(xiàn)點狀出血及壞死。妊高征患者水鈉潴留，血液濃縮及血黏稠度增高，引起心臟前負荷及心排血量降低和左心室后負荷升高，導(dǎo)致左心衰竭和肺水腫。超聲心動圖顯示妊高征患者的右心室舒張時內(nèi)徑明顯擴大，左心室舒張末期壓力升高，心室收縮功能下降，左心室射血分數(shù)下降。因為重度妊高征患者有不同程度的貧血，低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，造成心包少量或中等量積液。重度妊高征患者的心內(nèi)膜活檢可見心臟細胞肥大，腦漿顆粒樣變，心肌間質(zhì)有局限性纖維變化，和點狀出血和局限性壞死。
(3)肺：肺水腫和彌漫性支氣管出血是子癇死亡患者最常見的病理改變，小面積纖維沉著也屬常見。
(4)肝臟：妊高征患者的肝臟小動脈痙攣引起肝細胞缺血，但肝臟的大體病損僅在子癇死亡病人中見到，約1/3為顯微鏡下異常。一般自肝竇開始，以后可擴展至鄰近的靜脈血管，嚴重者因血管破裂，肝實質(zhì)出血及肝包膜下血腫，出現(xiàn)上腹痛不適，甚至血腫破裂至腹腔大出血死亡。
肝小動脈痙攣時，肝細胞缺血、腫脹，細胞膜通透性增高，肝細胞線粒體內(nèi)的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)釋放，患者ALT，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，堿性磷酸酶(AKP)，膽紅素均可升高，出現(xiàn)輕度黃疸。脂代謝也有明顯改變，血中極低密度脂蛋白可能是造成內(nèi)皮損傷的原因之一。正常情況下血漿白蛋白可與非脂化游離脂肪酸結(jié)合，減少三酰甘油在血管內(nèi)堆積，血漿白蛋白與極低密度脂蛋白比值下降時，三酰甘油可在血管內(nèi)堆積，損傷血管。
(5)腎臟：正常妊娠時，腎臟體積增大，腎血漿流量及腎小球濾過率均增加，代謝產(chǎn)物排泄增多。妊高征時腎小動脈痙攣。光學(xué)顯微鏡下見腎小球輕度變小，腎小管毛細血管腔的直徑縮小，電子顯微鏡下可見腎小球毛細血管增粗，內(nèi)皮細胞增大，毛細血管腔變小甚至閉塞，導(dǎo)致血流減少。腎小球病灶內(nèi)可有大量或成堆的葡萄狀脂質(zhì)，可能為膽固醇或膽固醇脂。
正常妊娠時腎小球大分子蛋白不能濾過，小分子蛋白可以濾過，但又可被腎小管重吸收。妊高征患者腎血流量減少，腎小球濾過率隨之下降。腎小球亦可有梗死，內(nèi)皮下有纖維樣物質(zhì)，可使腎小球前小動脈極度狹窄，引起腎小球損傷，使其滲透性增高，選擇性下降，大分子蛋白也能通過，出現(xiàn)蛋白尿。
(6)胎盤：正常妊娠時為保證胎兒血液供應(yīng)，胎盤位置血管被滋養(yǎng)細胞侵蝕而擴張，子宮螺旋動脈的直徑明顯增大，內(nèi)皮被滋養(yǎng)層取代，血管中層平滑肌和內(nèi)彈力層被滋養(yǎng)層和含有纖維的無定形基質(zhì)代替。隨著妊娠的進展，這些改變由螺旋動脈的蛻膜段逐漸擴展到肌層，甚至累及子宮動脈遠端。但妊高征患者的婦女胎盤位置血管缺乏這種生理改變，或僅限于蛻膜部分的血管，螺旋動脈的肌層段仍保留非妊娠期的血管平滑肌和蛻膜組成。由于胎盤螺旋動脈內(nèi)皮細胞受損，絨毛間血液回流減少引起胎盤血流灌注低下。其子宮胎盤血管有急性動脈粥樣硬化，受累血管可發(fā)生壞死，血管壁成分常被無定形物質(zhì)和泡沫細胞替代，并可能進展到血管消失。這些病損最常見于基底動脈，因這些動脈不發(fā)生滋養(yǎng)層反應(yīng)，血管消失現(xiàn)象與胎盤梗死區(qū)符合。
鏡下觀察：胎盤中合體細胞層有細胞壞死及退化，存活細胞的微絨毛密度下降，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞飲作用和分泌活性降低。細胞滋養(yǎng)層細胞數(shù)量增大，有較高的有絲分裂活性。滋養(yǎng)層基底膜不規(guī)則增厚。