糖尿病性腎病

(一)發(fā)病原因
DN的病因和發(fā)病機制目前尚不十分明確，一般認為可能為多因素所致，主要包括代謝紊亂、腎小球血流動力學改變和遺傳易感性等，其中代謝紊亂可能為其先決條件。
(二)發(fā)病機制
1.代謝紊亂 包括糖代謝紊亂和脂代謝紊亂，主要為高血糖。
(1)腎小球組織蛋白的非酶糖化：蛋白質的非酶糖化可改變GBM和系膜區(qū)基質蛋白的理化特性，促進GBM通透性增加、GBM增厚和系膜區(qū)基質增加。上述作用已在動物實驗中應用氨基胍直接阻斷組織蛋白的非酶糖化而證實。
(2)山梨醇旁路代謝的活化：可損害腎小球毛細血管內皮細胞和足突的功能和結構，破壞GBM結構的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖還原抑制劑對其有一定的防治作用。
(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活細胞內蛋白激酶C信息傳導途徑，導致一系列生化和病理生理改變，參與DN的發(fā)生和發(fā)展。應用其拮抗藥或抑制劑可一定程度上防治DN的發(fā)生。高血糖的上述病理生理作用詳見第十二章糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生機制。
(4)高血糖可使腎小球系膜細胞表達和合成膠原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型膠原蛋白)，層黏蛋白及纖維連接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解減慢，促進系膜區(qū)細胞外基質增加和擴張。
(5)細胞因子：體外試驗、動物實驗及一些臨床病理分子生物學研究報道，高血糖可使腎實質細胞(主要包括系膜細胞和腎小管細胞等)表達和合成多種細胞因子如β-轉化生長因子(TGF-β)、結締組織生長因子(CTGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、內皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在細胞因子水平阻斷其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途徑之一。
①TGF-β：是一種活性多肽，已證實其在組織細胞表達和分泌增加與機體多種組織器官的纖維化有關。糖尿病時，體外和動物實驗顯示在高血糖和腎內血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)濃度增高等多種因素刺激下，腎小球系膜細胞表達TGF-β1mRNA增強，TGF-β1合成分泌增加，來自DN患者的腎小球顯示有相似的TGF-β1mRNA表達增加。腎組織TGF-β產生增加與系膜區(qū)細胞外基質堆積有關，并促進腎小球硬化。TGF-γ幾乎刺激所有組織細胞對細胞外基質成分如Ⅰ～Ⅳ膠原蛋白、各種糖蛋白和纖維連接蛋白的表達;抑制蛋白酶的活性，延緩細胞外基質的降解，此外，其尚有抗炎和抗細胞分化的功能等。在糖尿病動物模型中，應用胰島素使血糖獲得良好控制和服用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或AT1拮抗藥可降低腎小球升高的TGF-βmRNA的表達，降低腎組織TGF-β的水平，減少TGF-β誘導的細胞外基質蛋白的產生。進一步動物實驗應用TGF-β抗血清和拮抗藥亦顯示可預防或減少腎小球多種基質蛋白的產生，減輕糖尿病腎病的發(fā)生。另外，通過將TGF-β基因轉染給正常大鼠腎臟可升高腎小球TGF-β的產生和導致較快的腎小球硬化，而應用生物學技術敲除TGF-β基因可明顯防治腎小球的纖維化。鑒于上述結果有人提出應用TGF-β拮抗藥防治DN的觀點，但尚待研究觀察。
②CFGF：人類CTGF由Bradham首次于1991年在人體靜脈內皮細胞的培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)。它廣泛表達于成人各種組織器官如心、腦、肺、肝、腎等，特別在腎臟有較高表達。CTGF蛋白為肝素結合型，含349個氨基酸，是一種富含半胱氨酸的內分泌型多肽，可由成纖維細胞、平滑肌細胞和內皮細胞合成分泌，它具有趨化細胞、促進細胞黏附、促進成纖維細胞增殖和生長、促進細胞外基質(如Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白和整合素等)合成分泌等作用，與腎臟的腎小球硬化有十分密切的關系。CTGF是TGF-β的下游因子，介導TGF-β的作用，同時TGF-β尚能進一步刺激腎小管上皮細胞和腎小管間質細胞等合成和分泌CTGF增加，后者又可通過旁分泌和自分泌的形式發(fā)揮作用。在生理狀態(tài)下，腎小球壁層和臟層上皮細胞、腎間質成纖維細胞、腎小管上皮細胞和管周毛細血管內皮細胞均可分泌少量的CTGF，但在一些病理狀態(tài)下，特別是在伴有細胞增生和細胞外基質合成的腎小球系膜區(qū)和腎小管間質病變區(qū)，CTGF表達量明顯增加。動物實驗顯示糖尿病大鼠或小鼠腎小球CTGFmRNA水平明顯增高，高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細胞CTGFmRNA表達明顯增多;臨床研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者，其腎小球和腎小管間質區(qū)CTGFmRNA表達顯著增加。阻斷TGF-β的作用可減輕或延緩腎小球硬化，但TGF-β作用的靶細胞較多，功能比較復雜，完全阻斷其作用可能產生一些不良作用，而CTGF在生理狀態(tài)表達水平較低，生物學效應較單一，可能僅介導TGF-β的促纖維化效應，因此，阻斷CTGF的表達或抑制其活性可能是一種更特異、更有效的防治腎小球硬化的手段。
③PDGF：是一種多肽類生長因子，主要來源于血小板，現(xiàn)已知其他組織細胞如巨核細胞、內皮細胞和腎小球系膜細胞等亦合成和分泌PDGF，系膜細胞不僅能合成和分泌PDGF，同時擁有PDGF受體并通過自分泌機制促進其自身合成和分泌PDGF。它在許多刺激物，如高血糖、TGF-β、TNF、Ang-Ⅱ、ET、凝血酶、LDL、蛋白激酶C激動藥等及其自身的刺激下表達增強。在糖尿病早期腎臟肥大和DN的發(fā)生機制中占據(jù)一定位置。PDGF是強有力的促有絲分裂原，是系膜細胞分裂增殖的啟動信號，系膜細胞PDGF和PDGF受體的表達增強維持著系膜細胞的持續(xù)增生，結果表現(xiàn)為系膜細胞的持續(xù)增生和腎小球肥大，加之PDGF可趨化繼發(fā)性巨噬細胞的參與，最終促進腎小球硬化。此外，將PDGF輸入離體灌流的腎小球中可以引起血流速度減慢和阻力增加，導致腎小球毛細血管內壓力顯著升高;PDGF還可直接或間接通過釋放其他生長因子而調節(jié)腎小球系膜細胞的代謝，近來研究發(fā)現(xiàn)PDGF可以刺激腎小球系膜細胞釋放TGF-β，而TGF-β已被證實是一種調節(jié)腎小球多種系膜基質蛋白的重要細胞因子。
④IGF：又稱生長介素(somatotropin)，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，循環(huán)中IGF主要由肝臟合成和分泌。研究證實腎臟組織中存在IGF-Ⅰ和IGF -Ⅱ受體，而且亦是IGF-Ⅰ的一個重要合成部位，甚至在培養(yǎng)的腎小球系膜細胞上亦存在IGF-Ⅰ受體，并可通過自分泌機制反饋刺激其自身合成和分泌IGF-Ⅰ，因此IGF-Ⅰ亦是一種自分泌因子。直接給大鼠輸注IGF-Ⅰ可使腎血流量和腎小球濾過率迅速升高，并在停止輸注后仍可持續(xù)大約100 min。IGF-Ⅰ尚通過促進系膜細胞生長增殖和分泌基質，使腎臟體積和腎小球系膜區(qū)擴大;IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ與系膜細胞上的受體親和力增強，間接刺激系膜細胞增殖和分泌細胞外基質，說明IGF亦參與了DN的發(fā)生和發(fā)展。
⑤TNF：是一種與TGF-β有許多相似特性的一種多功能的生物活性因子。動物實驗報道糖尿病大鼠腎小球合成和分泌TNF增加，而氨基胍類藥物可使其產生減少，提示TNF產生增加可能與蛋白質非酶糖化終末產物形成增加有關。TNF對系膜細胞的影響是多方面的：可單獨或與白介素-1協(xié)同增加系膜細胞前列腺素的合成，改變系膜細胞的結構和功能;促進系膜細胞增殖和合成分泌細胞外基質;同時對系膜細胞內活性氧代謝產物的形成亦具有促進作用，其中包括過氧化物陰離子和過氧化氫的形成，造成組織的損傷。
⑥ET：是由21個氨基酸組成的一種具有強烈縮血管和促進細胞生長增殖的活性多肽，1988年首先由豬的主動脈血管內皮細胞分離獲得，稱ET-1，隨后發(fā)現(xiàn)此家族尚有ET-2和ET-3。內皮細胞是合成和分泌ET的組織細胞，近來研究發(fā)現(xiàn)，腎臟多種實質細胞(血管內皮細胞、系膜細胞、腎小管上皮細胞和腎小球旁細胞等)亦豐富地表達ET基因，合成和分泌ET，并擁有ET受體，尤其是ET-1，參與多種腎臟疾病的病理生理過程。糖尿病動物模型顯示，糖尿病大鼠腎實質細胞表達ET-1mRNA隨病程的延長而增加，明顯高于非糖尿病對照組;臨床研究亦發(fā)現(xiàn)糖尿病患者尿ET排泄隨尿白蛋白的排泄增加而明顯增加。應用胰島素控制血糖或給予特異性ETa受體拮抗藥或服用ACEI或AT1拮抗藥阻斷Ang-Ⅱ的作用可減輕糖尿病腎組織細胞增高的ET表達、合成和分泌，減少DN患者尿ET排泄。ET對腎臟具有多種病理生理作用：直接收縮腎血管，尤其是腎小球出球小動脈，升高腎小球內壓;活化系膜細胞磷脂酶A2，促進血栓素X2的合成，亦致腎小球血管阻力增加;促進系膜細胞DNA合成和有絲分裂而產生生長增殖作用，并使其合成和分泌細胞外基質增加，促進腎小球上皮細胞合成蛋白多糖增加，致系膜區(qū)擴張和GBM增厚;促進系膜細胞合成和釋放TNF和PDGF;刺激腎髓質細胞產生氧自由基和過氧化氫增加;促進腎小球臟層上皮細胞分泌纖維蛋白溶酶原活化因子和刺激血管內皮細胞合成和釋放凝血酶，促進血小板聚集和微血栓形成。
⑦白介素(IL)：腎小球系膜細胞和上皮細胞均可合成和分泌IL-1，且系膜細胞表面擁有IL-1受體，亦可通過自分泌的形式作用于系膜細胞本身，產生一系列生化和生理功能反應。IL-1與其他細胞因子協(xié)同刺激系膜細胞分裂增殖和合成分泌基質蛋白;促進系膜細胞分泌中性蛋白酶和超氧陰離子產生增加，使基底膜降解和破壞;促進系膜細胞合成釋放IL-1、IL-6和IL-8。IL-6是一種能夠促進一系列細胞(包括腎小球系膜細胞)增殖分化，調節(jié)細胞免疫反應和血細胞生成的多功能細胞因子，體外培養(yǎng)顯示其對系膜細胞生長增殖的誘導作用有賴于血清的存在，PDGF、IL-1、TNF、小牛血清和細菌的脂多糖可使系膜細胞IL-6的產生成倍增加，IL-6反過來亦刺激系膜細胞合成和分泌PDGF、IL-1、TNF、TGF-β及IL-8等細胞因子，促進腎小球硬化。IL-8：實驗結果表明，系膜細胞在IL-1、TNF和細菌內毒素刺激下釋放的中性粒細胞化學趨化因子就是IL-8，可能在介導腎小球局部炎癥反應中起重要作用。
⑧PAI-1：是一種蛋白酶，是血液中纖溶酶原激活物最有效的生理性抑制劑，它通過與纖溶酶原激活劑結合以抑制其酶活性，從而抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶。纖溶酶在體內可降解多種基質蛋白如Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、層黏素、蛋白多糖和纖維蛋白等，并可以激活基質金屬蛋白酶和膠原蛋白降解酶。增加PAI-1含量可明顯減少纖溶酶的產生;體外研究顯示在培養(yǎng)的人腎小球系膜細胞中，利用單克隆抗體阻斷PAI-l的活性后，基質產生明顯減少;在試驗誘導的腎病模型中，敲除PAI-1基因的小鼠腎間質纖維化明顯減輕。由此可見，PAI-1可能是調節(jié)腎小球基質含量的重要因子。正常狀態(tài)下，腎臟組織中無法檢測到PAI-1，但在許多腎病的動物模型中，PAI-1表達增加。PAI-l的量受到血管緊張素Ⅱ和TGF-β的影響，血管緊張素Ⅱ非壓力依賴性增加PAI-1mRNA及其蛋白的表達水平，TGF-β也能增加PAI-1的表達量。因此，通過多種途徑阻斷或消除TGF-β和PAI-1的作用，將可能阻斷或明顯延緩腎小球硬化的發(fā)生和發(fā)展。
2.高脂血癥 脂質代謝紊亂參與了腎小球硬化(包括DN)和腎小管的損傷，近年來對此已引起廣泛重視。糖尿病患者常伴有脂質代謝紊亂，DN的出現(xiàn)進一步加重之，尤其糖尿病患者與非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修飾的LDL增高。高脂血癥促進腎小球硬化的機制可能為：①脂質在腎小球和腎間質沉積，沉積的脂質可進一步被氧化和糖化，巨噬細胞向腎小球聚集，吞噬攝取已被修飾的LDL，轉為泡沫細胞，促進腎小球硬化;②巨噬細胞和泡沫細胞釋放的細胞因子如：PDGF、IGF-1、TGF-β和TNF等增加，進一步刺激系膜細胞增殖和分泌細胞外基質;釋放各種化學趨化因子使巨噬細胞和單核細胞在系膜區(qū)聚集;巨噬細胞和泡沫細胞釋放活性氧使沉積的LDL進一步氧化，介導腎小球和腎間質的損傷，氧化LDL尚通過作用于血管內皮細胞而使腎小球內壓增高;③有學者認為高脂血癥對內皮細胞有直接的毒性作用，同時亦刺激系膜細胞增殖。
3.腎小球血流動力學改變對DN的影響 1982年Brenner和Hostetter等提出腎小球高濾過學說，他們認為：在各種基礎疾病引致腎小球高濾過后，持續(xù)的腎小球高灌注、高濾過，其中尤其是腎小球跨壁毛細血管靜水壓升高，可損害腎小球，加速腎小球硬化和腎功能衰竭。近年來許多動物實驗和臨床研究提示腎小球血流動力學改變在DN的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，甚至可能是DN的始動因素。多年來人們一直注意到1型糖尿病的早期存在腎小球高濾過，其腎小球濾過率(GFR)可較正常人增高15%～40%，最近對2型糖尿病進行了較多的研究，亦發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象，有報告新診斷的2型糖尿病伴血壓正常、無蛋白尿者45%存在腎小球高濾過，濾過分數(shù)亦增加，提示腎小球毛細血管內壓增加。Mogensen等提出糖尿病伴腎小球高濾過者較無高濾過者易發(fā)生蛋白尿和腎小球硬化，但尚有爭議;Sampson等報道，6例僅有單側腎臟(該腎代償性高濾過和腎小球囊內高壓)的1型糖尿病患者皆發(fā)生DN;臨床還發(fā)現(xiàn)糖尿病伴單側腎動脈狹窄的患者，未狹窄一側腎臟發(fā)生典型的DN形態(tài)學改變，而狹窄側腎臟(該腎GFR和腎小球內壓明顯低于對側)則受到保護而未發(fā)生明顯DN改變;動物實驗亦顯示相似的結果，早期糖尿病大鼠整個腎臟及單個腎單位的GFR較正常大鼠增加40%，腎臟人球血管阻力的降低可使腎小球毛細血管血流增加和促使全身血壓易傳遞影響到腎小球毛細血管網(wǎng)，結果GFR和腎小球內壓增加;有作者進一步研究單側腎動脈鉗夾對DN的影響，結果顯示未用夾子血壓正常的糖尿病大鼠雙側腎小球病變一致，而采用單側腎動脈鉗夾的糖尿病大鼠兩側腎臟病變明顯不一致，未用腎動脈夾側腎臟受全身血壓的影響，其腎小球病變比較嚴重，而用動脈夾側腎臟病變明顯較輕;給糖尿病動物飼以高蛋白飲食，致GFR進一步升高，加速GBM增厚、系膜區(qū)擴張和蛋白尿增加。而應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或TA1受體拮抗藥抑制腎內Ang-Ⅱ形成，相對擴張腎小球出球小動脈，明顯降低腎小球內高壓，可顯著預防或延緩糖尿病動物蛋白尿排泄增加和腎小球硬化的發(fā)生和進展。
上述資料強烈提示腎小球血流動力學改變對DN的發(fā)生和發(fā)展有重要影響，現(xiàn)認為持續(xù)腎小球高灌注，尤其是持續(xù)腎小球內高壓，可通過以下機制對腎小球產生損害作用：①持續(xù)腎小球高濾過和腎小球內高壓，可損害腎小球毛細血管內皮細胞，濾過膜通透性增加，血漿大分子物質滲出系膜區(qū)增加，加之糖尿病時系膜細胞清除大分子物質能力降低，加重系膜區(qū)阻塞;另外，大分子物質在系膜區(qū)堆積過多可進一步刺激系膜細胞增殖，系膜基質產生，引致系膜區(qū)擴張，加速腎小球硬化;②持續(xù)腎小球內高壓可刺激腎小球濾過膜上皮細胞膠原蛋白合成增加致GBM增厚;同時腎小球內高壓可能傳遞至系膜細胞，亦刺激系膜細胞基質產生增加。在腎小球系膜的培養(yǎng)中，周期性過度伸展可使膠原蛋白、層黏蛋白、纖維連接蛋白、TGF-β及Ang-Ⅱ受體mRNA合成和表達增加。
4.糖尿病腎小球血流動力學改變的發(fā)生機制 已知決定GFR的4個主要因素為：①腎小球血漿流量(RPF)影響平均超濾壓，與GFR直接相關;②腎小球跨壁毛細血管靜水壓，在動物實驗中可采用微穿刺技術直接測定，在人類目前尚不能直接測定，可利用濾過分數(shù)間接反映;③血漿膠體滲透壓;④腎小球超濾系數(shù)，即毛細血管靜水傳導性與毛細血管濾過面積的乘積。糖尿病腎小球血流動力學改變的機制尚不十分明確，其腎小球高濾過和腎小球內高壓主要可能由腎血管擴張(尤其是腎小球入球小動脈相對擴張)，致RPF增加和腎小球內壓增高所致，另外，腎臟體積增大及腎小球肥大亦與腎小球高濾過部分有關。導致上述血流動力學改變的原因現(xiàn)認為主要可能與高血糖、蛋白質攝入過多和高血壓或高血壓遺傳傾向等有關。
(1)高血糖和(或)胰島素分泌減少：高血糖是糖尿病的特征性表現(xiàn)，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，通過治療隨著血糖的下降，GFR亦減低。在糖尿病大鼠中，應用胰島素使血糖正?？赡孓D腎小球高濾過，減低腎小球毛細血管內靜水壓，而且在正常的大鼠中輸入含有早期糖化產物的血液可使正常大鼠產生腎小球高濾過。糖尿病高血糖引致腎小球高濾過可能與以下因素有關：血漿心鈉素水平的增高;糖尿病早期的內皮細胞衍生的松弛因子(NO)的活性或水平增高，可擴張腎血管;腎小球組織細胞Ang-Ⅱ和血栓素受體的位點減少;血管對兒茶酚胺和Ang-Ⅱ的反應低下;腎小球-腎小管反饋的遲鈍等均可能參與腎小球血流動力學改變。微穿刺研究顯示輸注心鈉素可使動物GFR升高，主要由于腎小球入球小動脈阻力相對降低，RPF及腎小球內壓增高所致;在糖尿病大鼠中應用心鈉素抗體或特異性心鈉素受體拮抗藥阻斷心鈉素的作用可使腎小球高濾過減輕。腎小球擴血管性前列腺素合成增加是另一種可能的機制，應用前列腺素合成酶抑制劑可使RPF、GFR和腎小球內壓降低。與高血糖有關的山梨醇代謝旁路活化、肌醇代謝紊亂和蛋白激酶C活性增強亦與腎小球高濾過有關，應用醛糖還原抑制劑、補充肌醇和使用蛋白激酶C拮抗藥可降低腎小球高濾過和延緩蛋白尿的發(fā)生。糖尿病患者常同時伴有生長激素和胰升糖素的增加，可能也參與腎小球高濾過的形成。
(2)蛋白質攝入過多：動物實驗顯示蛋白質攝入可升高GFR，高蛋白攝入可使糖尿病動物和糖尿病患者已升高的GFR進一步加劇，從而加速DN的發(fā)生。適當限制蛋白質攝入可減輕腎小球高濾過，防治或延緩DN的發(fā)生和發(fā)展，降低GFR的下降速度。有臨床研究給健康人攝入高蛋白飲食或輸注氨基酸，結果使其GFR上升30%～40%;限制蛋白質攝入可使1型糖尿病患者高濾過減輕，提示糖尿病患者早期腎臟高灌注部分可能與蛋白質攝入過多有關。有學者研究認為血漿氨基酸濃度生理性升高對糖尿病患者早期已增強的腎小球血流動力學反應是有害的，并建議接受常規(guī)治療的糖尿病患者應避免高蛋白飲食。因高蛋白攝入后，腎血管擴張，尤其是入球小動脈相對擴張，致RPF和腎小球內壓增高，GFR上升。這種擴血管作用可能由腎臟局部前列腺素合成增加介導或依賴于胰升糖素分泌增加及球-管平衡的改變所致。
(3)原發(fā)性高血壓或其遺傳傾向：正常情況下，腎小球入球小動脈隨著血壓的升高而相應的收縮，從而保持腎小球血流動力學相對穩(wěn)定，而在糖尿病高血糖情況下，腎血管常存在自身調節(jié)功能障礙，高血壓促使腎小球入球小動脈擴張，加重腎小球內高壓，促進蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)生。臨床流行病學調查表明：與無高血壓者相比，有高血壓的糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生率高且進展速度明顯加快。一些研究認為原發(fā)性高血壓或其遺傳傾向與DN發(fā)生的易感性有關，并認為伴原發(fā)性高血壓或其遺傳傾向的糖尿病患者存在腎血管自身調節(jié)缺陷，發(fā)現(xiàn)紅細胞膜上鈉-鋰反轉移活性增高(原發(fā)性高血壓遺傳標志之一)的糖尿病患者呈現(xiàn)腎小球高濾過;進一步研究還發(fā)現(xiàn)紅細胞膜上鈉-鋰反轉移活性增高的糖尿病患者其腎血管對Ang-Ⅱ的縮血管反應有缺陷，結果入球小動脈擴張，RPF增加和腎小球內壓增高而呈腎小球高濾過，對DN易感。
5.遺傳易感性對DN的影響 代謝紊亂在DN發(fā)生發(fā)展中的作用一直受到重視并被充分肯定，腎小球血流動力學改變對促進DN的發(fā)生和進展也具有很大作用，但上述改變不能解釋如下現(xiàn)象：①臨床上僅30%～40%的1型糖尿病患者最終發(fā)生：DN和腎功能衰竭，DN的發(fā)病高峰在糖尿病病程的15～20年間，嗣后DN發(fā)生的危險性明顯下降;②DN的發(fā)生發(fā)展與糖尿病的病情控制缺乏完全的一致性，臨床上有20%～25%的糖尿病患者不論血糖控制好壞，患病多年從不發(fā)生嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥，而約5%的糖尿病患者在短期內，即使血糖控制良好，卻發(fā)生嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥;③DN的發(fā)生存在家族聚集性。最強有力的支持證據(jù)來自家族研究，最近有兩個研究報告：在2個或2個以上兄弟姐妹有1型糖尿病的家族中發(fā)現(xiàn)，如果先證者(注：指一個家族中最先發(fā)現(xiàn)有某種遺傳病的個體)有DN，其他兄弟姐妹發(fā)生糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)的可能性要明顯高于先證者無DN的兄弟姐妹。因兩個研究在查證時存在一些偏倚，故家族聚集程度的估計有很大不同，但兩個研究均證實：先證者不伴DN的兄弟姐妹發(fā)生DKD的危險性低，分別為17%和22%，而先證者伴DN的兄弟姐妹發(fā)生DKD的危險性分別為83%和43%。最近Joslin糖尿病中心試圖準確估計DKD的家族聚集性，查證了一大組糖尿病家族，結果以累積患病率表示，在發(fā)生糖尿病25年后，先證者伴DN的兄弟姐妹發(fā)生DKD的危險性為70%，而先證者無DKD的兄弟姐妹發(fā)生DKD的危險性僅20%。一些研究證實在2型糖尿病患者中亦存在DKD的家族聚集性，首先證實在美國Pima印第安人中存在該現(xiàn)象，在兩代均有糖尿病的家族中，如果糖尿病父母均無蛋白尿，子代蛋白尿的發(fā)生率為14%，父母之一有蛋白尿，子代蛋白尿的發(fā)生率為23%，如父母均有蛋白尿，子代蛋白尿的發(fā)生率則達46%。隨后，在白人和黑人中亦證實2型糖尿病存在DKD的家族聚集性。上述資料強烈提示遺傳因素可能是部分決定一些糖尿病患者易于發(fā)生DN的一個重要危險因素。
(1)原發(fā)性高血壓遺傳傾向：臨床研究發(fā)現(xiàn)DN患者常伴高血壓，而未發(fā)生DN患者，盡管病程明顯較長，血壓仍保持正?；蛱幱谡５椭邓?雙親的原發(fā)性高血壓與其后代1型糖尿病患者DKD發(fā)生的危險性有關，病例對照研究報告DN患者非糖尿病雙親血壓明顯高于不伴DN患者非糖尿病雙親血壓。紅細胞膜鈉-鋰反轉移最大速率是原發(fā)性高血壓的一個表現(xiàn)型，伴DN患者紅細胞膜上鈉-鋰反轉移活性明顯高于無DN的糖尿病患者。有報告正常、微量和大量白蛋白尿的糖尿病患者紅細胞膜鈉-鋰反轉移活性增高的發(fā)生率分別為21.5%、42.8%和51.7%。白細胞膜鈉-氫反轉移活性增高是原發(fā)性高血壓遺傳易感性的另一標志，有報告糖尿病伴白蛋白尿者其白細胞膜上鈉-氫反轉移活性及細胞內pH值較不伴蛋白尿糖尿病患者及健康對照組明顯為高，提示原發(fā)性高血壓的遺傳傾向與DN密切有關。有學者發(fā)現(xiàn)紅細胞膜鈉-鋰反轉移活性增高的糖尿病患者腎血管對Ang-Ⅱ的縮血管反應缺陷，腎小球入球小動脈相對擴張，因而系統(tǒng)性血壓較易直接傳遞至腎小球微循環(huán)，致腎小球毛細血管靜水壓增高和RPF增加，腎小球高濾過，對DN易感。有學者提出紅細胞膜鈉-鋰反轉移活性和白細胞膜鈉-氫反轉移活性可被作為預測DN的標志，但尚有爭議，有待進一步研究。另需注意的是原發(fā)性高血壓遺傳傾向增加DN的危險性主要在血糖控制不佳的情況下發(fā)揮作用，有大規(guī)模的臨床研究觀察到血糖持續(xù)高于11.1mmol/L或HbAlc達8.1%時，原發(fā)性高血壓遺傳傾向增加DN發(fā)生的危險性才明顯增加。
(2)硫酸肝素蛋白多糖代謝：Deckelt等提出糖尿病患者蛋白尿及其相關并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展與硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)代謝有關的酶(如N-脫乙?；?的遺傳多態(tài)現(xiàn)象有關。HSPG是腎小球基底膜、系膜及血管壁葡糖胺聚糖的主要成分，對腎小球濾過膜及血管壁陰電荷及其結構完整性的維持起重要作用并可強烈抑制系膜細胞的生長增殖。動物實驗顯示，糖尿病大鼠早期腎小球HSPG含量減少，給大鼠注射HSPG單克隆抗體能引起急性劑量依賴的選擇性蛋白尿。內皮細胞、系膜細胞及心肌內膜細胞等均可合成HSPG，HSPG首先在高爾基體內硫酸化(正是硫酸基團賦予其重要的陰電荷)，而肝素的硫酸化必須在肝素去乙?；筮M行(關鍵酶為N-脫乙?；?后，才結合到漿膜、基底膜和血管外基質。那些易于發(fā)生蛋白尿的糖尿病患者體內N-脫乙?；讣捌渫っ笇ρ强刂撇涣?HbAlc>8%)較敏感，酶活性受抑制從而致腎小球基底膜及系膜區(qū)HSPG含量明顯減少，腎小球濾過膜電荷和結構屏障受損，導致蛋白尿和進行性腎小球系膜區(qū)擴張;相反，那些N-脫乙?；讣捌渫っ冈诟哐菭顟B(tài)下活性不易受抑制的糖尿病患者則不易發(fā)生蛋白尿及其他相關并發(fā)癥。
(3)醛糖還原酶活性個體差異：高血糖致山梨醇旁路代謝活化，促進糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生，該通路中第一個關鍵酶為醛糖還原酶(AR)，其催化葡萄糖轉化為山梨醇，然后再經(jīng)山梨醇脫氫酶分解為果糖。然而糖尿病患者體內AR活性存在很大個體差異性，在相同高血糖情況下，那些伴AR高活性的糖尿病患者對糖尿病慢性并發(fā)癥易感。Hamado等報告在相同血漿葡萄糖濃度的情況下，那些伴AR高活性的糖尿病患者與伴低活性糖尿病患者相比，組織細胞內有較多的山梨醇堆積，并發(fā)現(xiàn)那些短期內發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的患者紅細胞AR活性明顯高于那些病程>25年卻不伴明顯糖尿病慢性并發(fā)癥的患者，如果一個糖尿病患者的紅細胞AR活性大于非糖尿病患者均值加兩個標準差，此組糖尿病患者發(fā)生一個或幾個嚴重并發(fā)癥危險性較AR活性小于非糖尿病均值加兩個標準差者幾乎高5倍(4.76倍)，提示糖尿病患者個體間AR活性的不同可能與某些患者易于發(fā)生并發(fā)癥部分有關。紅細胞AR活性的測定可能對發(fā)現(xiàn)對產生糖尿病并發(fā)癥高度危險性的糖尿病患者有預測作用，亦可能有助發(fā)現(xiàn)對AR抑制劑藥物反應最好的糖尿病患者。基礎研究證實AR基因位于染色體7q35區(qū)，并發(fā)現(xiàn)3種可能與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生有關的AR基因突變或多態(tài)性，它們是第8內含子第95個核苷酸處A被C取代，產生一個新的限制性內切酶BamHI酶切位點;轉錄起始點上游2.1kb處的高度多態(tài)性微衛(wèi)星DNA序列(AC)。二核苷酸重復序列;啟動子區(qū)的C(-106)T多態(tài)性。另外，有作者假設山梨醇代謝通路中另一個酶——山梨醇脫氫酶個體差異可能亦與糖尿病慢性并發(fā)癥的易感性有關，那些伴低活性山梨醇脫氫酶的患者處于發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的高危狀態(tài)，相反，在相同高血糖情況下，伴高山梨醇脫氫酶活性的患者則對糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生具有保護性，最終上述理論尚有待更多研究予以證實。
(4)血管緊張素Ⅰ轉化酶(ACE)：最近研究報告ACE基因多態(tài)性與DN發(fā)生有關。ACE催化十肽血管緊張素Ⅰ轉化為強縮血管物質——八肽血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)，并滅活有舒血管作用的緩激肽，ACE通過Ang-Ⅱ的形成和影響激肽代謝來調節(jié)系統(tǒng)性血壓和腎臟血流動力學。個體內血漿ACE水平很穩(wěn)定，但不同個體間相差可達5倍，環(huán)境因素和激素調節(jié)不能完全解釋這種差異，血漿及細胞內ACE水平主要由先天決定，ACE基因多態(tài)性和血漿ACE水平密切相關，近來研究表明，ACE基因第16內含子插入/缺失(insertion/deletion，I/D)多態(tài)現(xiàn)象與ACE水平有關，插入純合子(表現(xiàn)型Ⅱ)，血漿ACE水平較低，而缺失型純合子(DD)血漿ACE水平較高。有研究發(fā)現(xiàn)在病程相同的情況下，DN患者與非DN患者相比，缺失型等位基因的頻率顯著增高，血漿ACE水平明顯升高，并建議插入純合子是DN危險性低的一個標志，但尚有不同意見。一般報告DD型ACE基因多態(tài)的糖尿病患者，其血漿ACE水平較高，從而催化產生較多的Ang-Ⅱ，尤其是腎內Ang-Ⅱ產生增加，由此產生病理作用：①增加腎臟近曲小管鈉離子的回吸收，增加血容量;②使腎小球出球小動脈相對收縮，增加腎小球內壓和腎小球濾過率;③促進腎小球系膜細胞生長增殖和合成分泌血管外基質;④刺激系膜細胞表達內皮素和PDGF等細胞因子而間接發(fā)揮作用。
6.一氧化氮合酶(NOS)基因 NOS包括內皮型NOS(eNOS)、神經(jīng)型NOS(nNOS)和誘生型NOS(iNOS)。eNOS產生的NO可擴張血管、調節(jié)血壓、改變局部血流、抑制血小板聚集和抗平滑肌細胞增殖等;iNOS產生的NO在炎癥和免疫反應中起細胞毒和細胞抑制作用;nNOS產生的NO以遞質的形式參與神經(jīng)信息傳導和內分泌調節(jié)。NO參與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生，在糖尿病早期，由于iNOS生成過量的NO，通過細胞毒與細胞抑制作用參與并發(fā)癥的損傷機制，如腎小球高濾過、局部血流加快、微血管通透性增加、腎小管和血管內皮損傷，而在糖尿病慢性并發(fā)癥的晚期階段，由于糖化終末產物(AGE)、自由基等的增加及eNOS活性的異常，使NO含量減少，eNOS生成的NO的擴血管、調節(jié)血壓、抑制血小板聚集和抗平滑肌增殖的作用減弱。體內決定NO含量的主要因素為NOS，NOS基因的改變將影響NOS的表達和活性，NOS基因，尤其是eNOS基因的突變或多態(tài)性可能參與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。人的eNOS基因定位于染色體7q35-36區(qū)域。有學者報告健康人群eNOS基因4a/b多態(tài)性與血漿NO水平相關，a等位基因型血漿NO水平明顯低于b等位基因型。來自日本和美國的報道，1型糖尿病和2型糖尿病患者的eNOS基因4a/b多態(tài)性與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展相關。一些研究還檢查了其他基因與DKD的相關性，其中報告陽性結果的有胰島素受體位點的多態(tài)現(xiàn)象、胰島素基因和Ⅳ型膠原α1基因。這些發(fā)現(xiàn)尚需證實和進一步研究構成其相關性的分子機制。
總之，DN的確切發(fā)病機制尚不十分清楚，參見圖1。代謝控制不佳對DN的發(fā)生是必需的，但又不是充分的因素。腎小球血流動力學改變對DN的發(fā)生起促進作用，良好的代謝控制可明顯減少或防止DN的發(fā)生。遺傳易感因素存在與否對決定部分患者DN的發(fā)生可能起重要作用，這就使我們在臨床上有機會努力去尋找可能存在的遺傳標志，以便早期發(fā)現(xiàn)那些將來可能發(fā)生DN或其相關并發(fā)癥的高?；颊卟⒉扇∠鄳膹娀深A措施以防止或延緩其發(fā)生和發(fā)展。