老年人擴(kuò)張型心肌病

(一)發(fā)病原因

DCM病因迄今不明，發(fā)病機(jī)制尚待闡明。眾多學(xué)者對(duì)致病學(xué)說有以下相似觀點(diǎn)。
1.感染因素 在病因中占重要位置，認(rèn)為本病為病毒性心肌炎的遠(yuǎn)期結(jié)果或后遺癥。約1/5的病人在DCM之前患過嚴(yán)重的流感綜合征。在部分病人心肌活檢標(biāo)本中可觀察到病毒顆粒，而且發(fā)現(xiàn)在該組病人柯薩奇B3病毒抗體滴度明顯高于健康人。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以腸道病毒感染小鼠引起的病毒性心肌炎，伴有持久的免疫功能異常，最后形成DCM。急性病毒性心肌炎患者經(jīng)長期隨訪，6～48%可轉(zhuǎn)變?yōu)镈CM。有報(bào)道慢性病毒性心肌炎經(jīng)隨診1～8年后發(fā)展為DCM者占該組DCM總數(shù)的30%左右。O’Connell和Kenllund列出常見的20種病毒可引起心肌炎，柯薩奇A、B病毒、埃可病毒、流感病毒A、B，脊髓灰質(zhì)炎病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、EB病毒、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、輪狀病毒、狂犬病病毒、乙肝病毒、蟲媒病毒、Junim病毒、人類艾滋病毒。以柯薩奇病毒感染后發(fā)展為DCM最多見。
近年來，人們用PCR及原位雜交等技術(shù)在DCM的心肌標(biāo)本中檢測到腸道病毒(EVs)RNA，提示EVs持續(xù)感染與DCM的發(fā)病有關(guān)。在病毒性心肌炎及DCM心肌中均檢測到細(xì)胞毒效應(yīng)分子穿孔素的表達(dá)，提示穿孔素在病毒性心肌炎及DCM中可能均起到了介導(dǎo)心肌損害作用。關(guān)于抗病毒感染免疫中細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用的研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，病毒感染，NK、殺傷性T細(xì)胞與靶細(xì)胞相互識(shí)別、接觸后釋放穿孔素和顆粒酶，殺傷靶細(xì)胞。穿孔素和顆粒酶均為存在于NK、殺傷性T細(xì)胞質(zhì)顆粒中的蛋白，前者結(jié)構(gòu)和功能類似補(bǔ)體C9，后者為一組絲氨酸蛋白酶，具有特異的蛋白酶切位點(diǎn)。穿孔素在靶細(xì)胞膜上打孔，顆粒酶通過穿孔素跨膜孔道進(jìn)入靶細(xì)胞后，作用于胞質(zhì)Caspase系統(tǒng)，啟動(dòng)靶細(xì)胞凋亡。穿孔素造成的跨膜孔道還可直接造成靶細(xì)胞滲透性溶解。其結(jié)果，穿孔素和顆粒酶B介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用可能是病毒性心肌炎和DCM免疫病理的共同基礎(chǔ)，也可能是病毒性心肌炎演變成DCM的重要機(jī)制。
由病毒性心肌炎發(fā)展為DCM是一個(gè)心肌再構(gòu)的過程。由多種細(xì)胞膜蛋白、胞質(zhì)鈣超載和核蛋白的調(diào)節(jié)失控所致。有學(xué)者認(rèn)為，在病毒性心肌炎向DCM發(fā)展的過程中，微循環(huán)痙攣發(fā)揮了重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞感染或免疫攻擊導(dǎo)致微血管功能異常，反復(fù)的微血管痙攣引起心肌骨架蛋白不溶解，多處局部心肌變性減少，最終導(dǎo)致心力衰竭。
2.自身免疫反應(yīng) 近10年來，DCM發(fā)病的免疫-分子機(jī)制研究，提出了病毒/免疫學(xué)說。DCM的免疫異常，包括對(duì)心肌細(xì)胞的體液和細(xì)胞自動(dòng)免疫異常反應(yīng)性，自身清除細(xì)胞活性下降及異常的抑制細(xì)胞活性。目前認(rèn)為免疫介導(dǎo)的損傷是DCM的病因及發(fā)病機(jī)制。
瑞典和法國作者提出DCM就是由于自身抗體或感染啟動(dòng)性因素侵犯自身免疫導(dǎo)致的進(jìn)行性心肌損害的結(jié)果。病毒性心肌炎的患者和自身免疫性心肌炎動(dòng)物模型血中所測得的多種自身抗體與臨床DCM心力衰竭病人血清IgG呈高度相似性。抗心肌自身抗體是心肌原發(fā)性損傷后的自身抗原的繼發(fā)產(chǎn)物。自身抗體又引起并持續(xù)加重心肌損害、心室重構(gòu)。目前研究為止，在DCM患者血清中測到的自身抗體并引起廣泛重視的有抗肌凝蛋白、抗線粒體腺苷載體(ATP/ADP載體)、抗M2抗原抗體、抗α-酮戊二酸脫氫酶支鏈復(fù)合物抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗核抗體和抗心肌纖維抗體也與DCM有關(guān)。
近幾年國內(nèi)外許多學(xué)者，在DCM患者血清中存在抗心肌β1腎上腺能受體(β-AR)和抗M2乙酰膽堿能受體(M2-R)抗體，并認(rèn)為它們與DCM的發(fā)病有關(guān)。DCM病人在早期階段檢測到β-AR抗體，可能是發(fā)展為DCM的標(biāo)志。血清M2-R抗體水平是DCM診斷的特異性指標(biāo)。新近認(rèn)為，人白細(xì)胞抗原(HLA)多態(tài)性是DCM發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，存在于細(xì)胞表面的HLA分子形成外來抗原復(fù)合物，可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。
總之，自身免疫過程，引起分子水平上的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂，可能引起DCM發(fā)病的重要機(jī)理之一。
3.遺傳因素 約20%的DCM有家族性發(fā)病趨向，但是比肥厚性心肌病(HCM)少見。家族性DCM主要是常染色體顯性遺傳的基因疾病。肌凝蛋白重鏈(α、β-MHL)基因異常不僅見于HCM，同樣也見于DCM患者。已發(fā)現(xiàn)DCM患者心肌組織有胎兒型肌凝蛋白重鏈，這種胎兒型肌凝蛋白的重新表達(dá)與DCM發(fā)病相關(guān)。Mtmtoni指出DCM的致病基因在于肌營養(yǎng)不良蛋白(dystropin)基因缺陷，并突出侵犯心臟，使心肌細(xì)胞的膜性細(xì)胞支架斷裂，終于形成DCM。在DCM中還發(fā)現(xiàn)HLA-DR4及A11、B12等染色體數(shù)目增多，且伴有Ts細(xì)胞功能低下，是DCM的高危攜帶者。
Abelmann等根據(jù)多個(gè)家族性DCM的研究，認(rèn)為其遺傳方式有以下3種：①常染色體顯性遺傳，有近50%的外顯率，男女患病相似。②常染色體隱性遺傳，家族中成員沒有或很少有患DCM的，可能發(fā)病與環(huán)境因素如病毒感染關(guān)系密切。③X染色體連鎖遺傳，特點(diǎn)是女性攜帶DCM相關(guān)基因，但不發(fā)病，患者均為男性。
國外資料統(tǒng)計(jì)家族性DCM發(fā)生率為20%～30%，國內(nèi)約為8.8%左右。美國報(bào)道20M病人至少第一代親屬射血分?jǐn)?shù)減低和心臟增大。英國作者報(bào)道對(duì)40個(gè)DCM家系中236個(gè)親屬前瞻性篩選分析資料：從10個(gè)家族(25%)中發(fā)現(xiàn)25例：DCM病人，家系譜分析絕大多數(shù)為顯性遺傳伴變異所致。
一般認(rèn)為DCM癌基因?yàn)榧?xì)胞的管家基因，當(dāng)發(fā)生基因突變、基因擴(kuò)增、染色體轉(zhuǎn)座或基因重排等變化時(shí)可以誘發(fā)某些癌基因的表達(dá)異常，其產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)或量的改變，導(dǎo)致疾病發(fā)生。已知核內(nèi)癌基因，如c-myc與細(xì)胞的分化與增殖密切相關(guān)，心肌病動(dòng)物模型中，心肌c-myc表達(dá)增加可能與心肌病發(fā)病有關(guān)。線粒體DNA(mtDNA)是人體內(nèi)惟一的核外DNA，編碼呼吸鏈的13種酶亞單位，因此是細(xì)胞能量代謝的遺傳控制器。DCM時(shí)，心肌鈣離子依賴性ATP酶活力下降，心肌內(nèi)ATP酶含量減少，mtDNA異常，能量代謝障礙，導(dǎo)致心功能不全，使心肌處于缺
氧狀態(tài)，從而誘發(fā)心肌病。
4.心肌能量代謝失調(diào) 能量代謝是維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能正常的基本保證。心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝及提供的高能磷酸鍵直接與膜通道蛋白、收縮蛋白、受體以及蛋白激酶的磷酸化與去磷酸化過程相似，這一過程幾乎涉及心肌細(xì)胞內(nèi)的全部調(diào)節(jié)和生命功能。心肌病倉鼠(HCM和DCM)心肌內(nèi)ATP量較同齡對(duì)照鼠低28%。直接測定DCM病人心肌內(nèi)CK活力下降30%～50%，CK合成ATP的底物磷酸肌酸下降60%;磁共振成像(31pNMR)和PET檢測心力衰竭動(dòng)物CK活性下降，ATP、CK量減少。
最近報(bào)道，心肌病心肌線粒體DNA缺失和突變其編譯相應(yīng)氧化還原酶結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致心肌能量失衡。線粒體心肌病是心肌病的重要類型，可以是HCM或DCM，表現(xiàn)為心肌線粒體結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能方面非特異性改變，具有特異性診斷價(jià)值的酶、蛋白含量、功能損害、可作為診斷線粒體心肌病的依據(jù)。病理狀態(tài)下線粒體內(nèi)鈣離子過度增加，損傷線粒體，鈣離子超載將產(chǎn)生過多的氧自由基，線粒體膜質(zhì)粒損傷，氧化磷酸化過程受到不可逆損傷。呼吸酶和氧化磷酸化酶鏈異常是線粒體心肌病的重要特征，心肌病發(fā)生、發(fā)展中線粒體呼吸鏈內(nèi)一些底物的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用障礙起重要作用。三羧酸循環(huán)過程是心肌利用葡萄糖、脂肪等產(chǎn)能的重要場所，任何線粒體鈣內(nèi)環(huán)境失平衡，呼吸鏈酶改變都會(huì)導(dǎo)致能量產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，引起和加重心力衰竭。
5.其他因素 近年來資料顯示，慢性心力衰竭患者腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)活性呈局部變化，心臟、腎臟及外周神經(jīng)腎上腺素活性增高，心臟組織去甲腎上腺素能神經(jīng)密度減低。DCM的G受體蛋白腺苷環(huán)化酶(receptor-G proteinadenylase-cyclase，RGC)復(fù)合物常發(fā)生明顯變化。嚴(yán)重心衰時(shí)β1受體密度減少60%～70%，β2受體密度無變化，但是由于β2受體解離，β2受體激動(dòng)劑反應(yīng)性下降約30%，抑制性Gi蛋白活性增高30%～40%，β2受體解離也許與Gi蛋白活性增高有關(guān)。β受體解離在梗死后心肌病變明顯。β1受體下調(diào)、β2受體解離及組織型去甲腎上腺素低下可表現(xiàn)在DCM、梗死后心肌病變和心肌負(fù)荷過重所引起的心力衰竭中。RGC系統(tǒng)是藥物調(diào)節(jié)β腎上腺素能途徑的重要目標(biāo)。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)及受體、受體后信號(hào)通路在心臟病及心室重塑過程中起著十分重要的作用。全身和局部血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是刺激細(xì)胞增殖的重要因子。DCM和心肌再構(gòu)過程中RAS十分活躍。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)明顯減低心肌AngⅡ含量，左心室重量與體積之比縮小，膠原含量減少。血管緊張素Ⅱ受體(ATR)又分為ATlR和AT2R，AT1R又進(jìn)一步分為AT1a和AT1b兩個(gè)亞型。在人的衰竭心臟中，AT1R亞型特異性下調(diào)，這與心力衰竭病因相關(guān)，DCM心力衰竭AT1R下調(diào)，而缺血性心肌病心力衰竭AT1R不下調(diào)。
此外，由于營養(yǎng)代謝障礙，如5-羥色胺攝入過多、氧化代謝缺陷和蛋白質(zhì)的異常、微量元素缺乏、化學(xué)物質(zhì)、抗癌藥物、放射線、重金屬(鈷、銻、鉛等)、代謝障礙產(chǎn)物如尿毒癥等等的觸發(fā)而引起DCM。