繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥

(一)發(fā)病原因
1.紅細(xì)胞生成素代償性增加
(1)新生兒紅細(xì)胞增多癥：正常足月的新生兒血紅蛋白在180～190g/L，紅細(xì)胞在5.7～6.4×1012/L，紅細(xì)胞比容53%～54%。這是由于胎兒在母體內(nèi)處于生理的缺氧狀態(tài)。待出生后，新生兒可以直接從空氣中吸收氧氣，紅細(xì)胞數(shù)逐漸下降。如新生兒的血紅蛋白>220g/L，紅細(xì)胞比容>60%，即可診斷為新生兒紅細(xì)胞增多癥。其發(fā)生原因可能為：
①胎盤的流血過(guò)多，雙生子之間轉(zhuǎn)輸(胎兒轉(zhuǎn)輸綜合征)或母親與胎兒之間轉(zhuǎn)輸;
②胎盤功能不全，如過(guò)熟兒、妊娠中毒癥、前置胎盤等;
③內(nèi)分泌及代謝異常，如先天性腎上腺增生、新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)、母親糖尿病等。
(2)高原性紅細(xì)胞增多癥：該病是由于高原地區(qū)大氣壓降低，在缺氧的情況下，產(chǎn)生繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。海拔越高，大氣壓越低，肺泡氧壓也越低，紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白及血細(xì)胞比容也越高。在海拔3500米以上，隨著海拔高度的增加，高原性紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病數(shù)亦相應(yīng)增多。
(3)慢性肺臟疾病：肺氣腫，長(zhǎng)期支氣管哮喘，脊柱嚴(yán)重后突、側(cè)突，影響心、肺功能，肺源性心臟病及多發(fā)性肺栓塞，由于循環(huán)血液過(guò)肺時(shí)氧化不充分，常繼發(fā)紅細(xì)胞增多。約有50%的慢性肺臟疾病的患者產(chǎn)生紅細(xì)胞容量增加;此外Ayerza綜合征臨床表現(xiàn)慢性進(jìn)展性支氣管哮喘、氣管炎，患者有發(fā)紺，同時(shí)伴有紅細(xì)胞增多，以后可合并有右心室肥厚及擴(kuò)張，并發(fā)展為慢性充血性心力衰竭，其主要病理改變是肺動(dòng)脈及其分支的硬化，有的是肺動(dòng)脈先天性狹窄或發(fā)育不全。
(4)肺換氣不良綜合征(Pickwickian綜合征)：由于呼吸中樞影響周圍肺泡通氣不良的患者。其臨床特點(diǎn)是肥胖、高碳酸血癥、紅細(xì)胞增多，患者有嗜睡、抽搐、發(fā)紺、周期性呼吸，最后導(dǎo)致右心衰竭。個(gè)別病例體重減輕后，可使肺泡換氣正常，癥狀消失。
(5)心血管疾病：先天性心臟病如法洛四聯(lián)征、大血管完全移位，常繼發(fā)紅細(xì)胞增多。其發(fā)病機(jī)制是由于血液循環(huán)發(fā)生短路，使動(dòng)脈血氧飽和度降低，刺激紅細(xì)胞生成素增加，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。非紫紺型先天性心臟病患者在發(fā)生慢性心力衰竭、肺充血及肺通氣功能不良，而導(dǎo)致長(zhǎng)期缺氧時(shí)，亦可發(fā)生紅細(xì)胞增多。獲得性心臟病中的二尖瓣病變和慢性肺源性心臟病由于有全身血液循環(huán)障礙和肺通氣受阻常伴有紅細(xì)胞增多，但紅細(xì)胞增多的程度較輕，不如先天性心臟病顯著。此外肺臟動(dòng)靜脈瘺、頸靜脈與肺靜脈血管交通等。
(6)血紅蛋白病：由于異常血紅蛋白的氧親和力增加，它與氧緊密結(jié)合，保持氧合血紅蛋白狀態(tài)，而不易將氧釋放至組織，引起組織缺氧，可使紅細(xì)胞生成素增加，而發(fā)生紅細(xì)胞增多。這組的病例均有氧親和力增加，氧解離曲線左移，組織可利用氧減少，組織氧張力減低。
(7)異常血紅病：這組疾病包括一些損傷性或病理?xiàng)l件下，血紅蛋白對(duì)氧的攝入或釋放異常。按照吸收光帶與特性不同，可分為高鐵血紅蛋白血癥、硫血紅蛋白血癥與一氧化碳血紅蛋白血癥等。由于血紅蛋白失去與氧結(jié)合的能力，不能攜帶氧至組織，也可引起輕度繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。吸煙引起的紅細(xì)胞增多是由于有些人大量吸煙，長(zhǎng)期暴露在高濃度的一氧化碳中，吸入的一氧化碳對(duì)血紅蛋白有較強(qiáng)的親和力，一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合代替了氧，造成缺氧狀態(tài)，以后可引起輕度的紅細(xì)胞增多。血細(xì)胞比容與吸煙的消耗量有一定的關(guān)系。停止吸煙后血漿即可恢復(fù)。
2.紅細(xì)胞生成素非代償性增加
(1)腎臟疾?。耗I臟疾病繼發(fā)性紅細(xì)胞增多尤以腎癌為最多，其次還有多囊腎、腎盂積水、腎良性腺瘤、腎肉瘤、腎結(jié)核等，繼發(fā)性腎臟腫瘤及腎臟移植也有繼發(fā)性紅細(xì)胞增多的報(bào)道。紅細(xì)胞增多的機(jī)制是由于腫瘤、囊腫或積水壓迫腎組織，阻礙血流，引起局部組織的缺氧，使腎臟的紅細(xì)胞生成素生成增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素生成增加。此外在囊腫壁的浸出物和囊腫的液體及腫瘤的腎癌組織中有紅細(xì)胞生成素的RNA存在。若將腫瘤組織粗制浸出液注射到動(dòng)物體內(nèi)可刺激紅細(xì)胞生成。腎移植的病人可引起紅細(xì)胞增多的機(jī)制可能與受者本身腎臟損害引起的紅細(xì)胞生成素增加有關(guān)。
(2)其他腫瘤：肝細(xì)胞肝癌已證實(shí)有紅細(xì)胞增多，在肝癌細(xì)胞中也證實(shí)有紅細(xì)胞生成素的抗原存在，肝癌切除后紅細(xì)胞增多可改善。轉(zhuǎn)移性肝癌、肝血管瘤、肝血管肉瘤等可見紅細(xì)胞增多。肝硬化的病人偶見紅細(xì)胞增多，可能與合并肝細(xì)胞肝癌有關(guān)。除肝腫瘤外尚有小腦成血管細(xì)胞瘤、子宮肌瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、卵巢癌等。個(gè)別報(bào)道胃癌、前列腺癌、肺癌、霍奇金病、食道腫瘤等可影響紅細(xì)胞生成素的分泌進(jìn)而并發(fā)紅細(xì)胞增多。
(二)發(fā)病機(jī)制
紅細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，造血細(xì)胞動(dòng)力學(xué)是從定量方面研究機(jī)體造血組織中造血細(xì)胞群體增殖、分化、成熟、分布和死亡的動(dòng)態(tài)變化，以及它們?cè)谏砗筒±砬闆r下對(duì)體內(nèi)、外調(diào)節(jié)因素所產(chǎn)生的反應(yīng)。機(jī)體內(nèi)紅細(xì)胞生成經(jīng)歷了造血細(xì)胞的增殖及分化，原紅細(xì)胞到晚幼紅細(xì)胞和骨髓網(wǎng)織紅細(xì)胞的增殖及成熟和網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放到外周血最后成熟為紅細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在生理情況下每天有一定數(shù)量的紅細(xì)胞生成，也有等量的紅細(xì)胞被破壞。
1.多能干細(xì)胞 1961年，Till和Mclulloch發(fā)現(xiàn)，將正常小鼠的骨髓細(xì)胞輸注給致死劑量化療的小鼠，8～10天后受者小鼠脾臟上可以生成由骨髓紅系、粒系和巨核細(xì)胞系的細(xì)胞組成的脾結(jié)節(jié)。Becker用標(biāo)記染色體證明，每個(gè)脾結(jié)節(jié)中全部細(xì)胞均起源于單一的細(xì)胞。因此稱這種脾結(jié)節(jié)生成細(xì)胞為造血干細(xì)胞或多能造血干細(xì)胞(pluripotential hematopoietic stem cell)。多能造血干細(xì)胞具有很強(qiáng)的增殖能力，且具有多能性分化的能力，造血干細(xì)胞通過(guò)不對(duì)稱性有絲分裂，一方面維持自我數(shù)目的不變，另一方面不斷產(chǎn)生各系祖細(xì)胞。
2.CFU-S的增殖動(dòng)力學(xué) 細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)是指用時(shí)間和數(shù)量來(lái)研究細(xì)胞群體增殖、分化和死亡的過(guò)程。細(xì)胞的增殖是通過(guò)細(xì)胞的分裂進(jìn)行的。細(xì)胞周期是指以一次細(xì)胞分裂結(jié)束后開始，到下一次分裂的終末經(jīng)歷的整個(gè)過(guò)程。在細(xì)胞周期各時(shí)相的過(guò)程中順序地進(jìn)行著一系列特定的生化代謝。
(1)G1期：一般指細(xì)胞分裂完成，子細(xì)胞形成開始，到細(xì)胞DNA復(fù)制之間的間隙，故又稱復(fù)制前期。G1期DNA為二倍體含量。在G1期細(xì)胞內(nèi)主要進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)的合成以及與DNA復(fù)制有關(guān)的代謝的準(zhǔn)備。G1期可持續(xù)數(shù)小時(shí)、數(shù)十小時(shí)或數(shù)天，甚至數(shù)月之久。
(2)S期：從細(xì)胞由DNA復(fù)制開始，到DNA復(fù)制完成，DNA含量從二倍體連續(xù)增加到4倍體。S期時(shí)限6～8個(gè)h。
(3)G2期：從DNA復(fù)制完成，到細(xì)胞開始進(jìn)入分裂期之間的間隙。G2期DNA含量為4倍體。此期細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行微管蛋白合成以及線粒體的。DNA合成，G2時(shí)限變化較大，易受各種因素影響。
(4)M期：為細(xì)胞分裂期，一般0.5～2h。
3.紅系祖細(xì)胞 BFU—E(burst-forming unit-erythroid，紅系爆式形成單位)，為早期紅系祖細(xì)胞，需在體外培養(yǎng)14～20天，才能形成集落。每個(gè)集落含有上百到上萬(wàn)個(gè)有核細(xì)胞。BFU-E形成的集落較大，形狀像一顆炸開的禮花。爆式集落中可見到巨核細(xì)胞、中性或嗜酸性粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等。因此設(shè)想早期BFU-E是雙向或多向的祖細(xì)胞，與CFU-S相接近。BFU-E的生長(zhǎng)也依賴紅細(xì)胞生成素。
CFU-E(colony forming unit-erythroid，紅系集落形成單位)，是紅系中最晚的祖細(xì)胞，在體外培養(yǎng)體系中的生存和增殖都需要EPO。CFU-E接近可辨認(rèn)的原紅細(xì)胞。人的CFU-E體外培養(yǎng)7天便可形成8～64個(gè)有核紅細(xì)胞組成的集落。正常人骨髓中CFU-E與BFU-E之比為5∶1～10∶1。
4.紅系細(xì)胞生成的動(dòng)力學(xué)參數(shù) 根據(jù)骨髓各階段細(xì)胞的分裂指數(shù)以及放射性核素體外摻入法測(cè)定的DNA合成時(shí)間，推算人的骨髓紅系細(xì)胞周期時(shí)間分別為：原、早幼紅細(xì)胞各為20h，中幼紅細(xì)胞約為2h，晚幼紅細(xì)胞不具有合成DNA的能力，因此屬非增殖性細(xì)胞。在整個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞的分裂指數(shù)為3～5次，推算從紅細(xì)胞生成到新的網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓中排出約需要5天的時(shí)間。
5.紅細(xì)胞的成熟 紅細(xì)胞的成熟始于細(xì)胞質(zhì)中血紅蛋白合成。隨著紅系細(xì)胞不斷的成熟，每個(gè)有核細(xì)胞中血紅蛋白的含量不斷增加，而RNA含量卻不斷減少。剛從造血干細(xì)胞分化而來(lái)的人原紅細(xì)胞中的血紅蛋白的含量幾乎為零。在以后的成熟過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白含量逐漸增加到14.4pg。經(jīng)過(guò)一次細(xì)胞分裂后，雖然細(xì)胞中血紅蛋白含量減少了一半，但是經(jīng)過(guò)一個(gè)細(xì)胞周期以后，細(xì)胞中的血紅蛋白含量又由7.2pg增加到21.6pg。細(xì)胞中的血紅蛋白對(duì)紅細(xì)胞的分裂期具有決定性的影響。當(dāng)中、晚幼紅細(xì)胞分裂后的子細(xì)胞中血紅蛋白含量超過(guò)13.5pg時(shí)，細(xì)胞就失去了繼續(xù)分裂的能力而成熟為晚幼紅細(xì)胞，并進(jìn)入脫核階段。在紅細(xì)胞成熟過(guò)程中，DNA和RNA合成逐步減低以至消失。
在形態(tài)學(xué)方面隨著細(xì)胞的成熟，核糖體逐漸減少，細(xì)胞器又逐漸退化消失。由于細(xì)胞連續(xù)分裂以及胞核的變小、濃集和消失，細(xì)胞胞體相對(duì)增加。
6.紅細(xì)胞脫核和釋放 晚幼紅細(xì)胞的脫核在生物學(xué)和形態(tài)學(xué)上與細(xì)胞分裂相似，脫核可看做兩個(gè)不等分的分裂。一部分是網(wǎng)織紅細(xì)胞，一部分是不分裂的濃縮的核。在脫核之前，晚幼紅細(xì)胞的波狀運(yùn)動(dòng)增加，經(jīng)過(guò)幾次收縮，把核擠到胞質(zhì)一極而后脫出。脫出的裸核大部分為巨噬細(xì)胞所吞噬，或在脾臟裂解溶解。
成熟紅細(xì)胞的釋放是骨髓紅細(xì)胞造血的最后一個(gè)過(guò)程。電鏡觀察證明，紅細(xì)胞是通過(guò)骨髓的竇壁，內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)合處的胞質(zhì)而入血的。當(dāng)紅細(xì)胞進(jìn)入血竇時(shí)易變形胞質(zhì)先進(jìn)入，胞核留在血竇外。紅細(xì)胞進(jìn)入血竇后，內(nèi)皮細(xì)胞即收縮而使血竇孔閉合。低氧狀態(tài)下可以引起骨髓竇壁的擴(kuò)張和血流量增加，外周血中偶爾見少量有核紅細(xì)胞逸出。
7.紅細(xì)胞破壞 正常的紅細(xì)胞生存時(shí)間為100～130天。因此體內(nèi)紅細(xì)胞每天1/120被破壞，6.25g血紅蛋白分解，同時(shí)又有相應(yīng)量紅細(xì)胞及血紅蛋白的生成，以保持體內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡。紅細(xì)胞的生理破壞主要由于衰老所致。紅細(xì)胞衰老時(shí)，紅細(xì)胞內(nèi)己糖激酶、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶等逐漸失去活力，使依賴這些酶的代謝過(guò)程減弱。紅細(xì)胞存活60天后，三磷腺苷(ATP)含量開始降低，因而導(dǎo)致能量代謝的障礙。衰老紅細(xì)胞滲透脆性增加，可變形性減少，在形態(tài)上逐漸由盤形變成球形。這些衰老的紅細(xì)胞在血循環(huán)中受血流的沖擊或紅細(xì)胞受機(jī)械性損傷而發(fā)生破碎，最后被單核巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞吞噬，或由于各種因素使紅細(xì)胞膜受損失滲透性改變而引起紅細(xì)胞溶解。正常時(shí)，衰老的紅細(xì)胞約10%在血管內(nèi)被破壞，其中脾臟起著重要的作用。除脾臟外，肝臟也是破壞紅細(xì)胞的主要場(chǎng)所之一。其他器官中的單核巨噬細(xì)胞也有清除異常紅細(xì)胞的能力，但效率較小。
8.紅細(xì)胞的生成調(diào)節(jié) 在生理情況下，循環(huán)紅細(xì)胞的總量通過(guò)對(duì)紅細(xì)胞生成速率的反饋調(diào)節(jié)而維持衡定，在造血干細(xì)胞到成熟紅細(xì)胞之間，構(gòu)成了互相聯(lián)系、互相制約的一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡。在紅細(xì)胞生成中，紅細(xì)胞生成素起著重要的作用。紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，簡(jiǎn)稱EP)為分子量6萬(wàn)～7萬(wàn)的糖蛋白。在血清蛋白電泳中，EP位于α球蛋白的區(qū)帶上。EP對(duì)紅細(xì)胞造血的作用主要是：
①刺激前期紅系定向干細(xì)胞的增殖;
②促紅系定向干細(xì)胞向原紅細(xì)胞分化;
③刺激骨髓幼稚紅細(xì)胞增殖。這3個(gè)作用均受上述過(guò)程終末產(chǎn)物的負(fù)反饋制約。雄激素可刺激EP的產(chǎn)生增多，并刺激正鐵血紅素合成，同時(shí)有增加EP敏感細(xì)胞數(shù)目的作用，促使G0期的CFU-S進(jìn)入DNA合成期的作用。此外，也可直接作用于紅細(xì)胞生成。
大劑量的雌激素有抑制EP生成的作用。雌激素可能通過(guò)減低造血干細(xì)胞對(duì)EP的反應(yīng)抑制紅細(xì)胞的生成。
一般認(rèn)為初抵高原時(shí)紅細(xì)胞增多與脾臟收縮、釋放出儲(chǔ)存的紅細(xì)胞至外周血液中有關(guān)。久居高原紅細(xì)胞增多與高原地區(qū)氧壓減低、處于缺氧狀態(tài)，以及與下列因素有關(guān)：
(1)紅細(xì)胞2，3-二磷酸甘油酸水平增加：氧解離曲線右移，可使動(dòng)脈血氧飽和度減低，有利于血液向組織釋放氧。
(2)血漿及尿中紅細(xì)胞生成素水平增加：使血漿鐵更新率增高、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞容量與血容量增加。
(3)過(guò)多的抗利尿激素及腎上腺皮質(zhì)激素分泌減退，恢復(fù)至正常水平。
(4)骨髓中紅細(xì)胞生成增多：以代償缺氧的一種適應(yīng)機(jī)制，以增加攜氧能力，保證組織對(duì)氧的需要。
但紅細(xì)胞增多有一定生理范圍，過(guò)度增生可引起血容量增加、血漿容量相對(duì)減少、血液黏度增加、血流緩慢。這些情況又使血液氧合作用減少，組織缺氧，心臟負(fù)擔(dān)增加，由生理反應(yīng)轉(zhuǎn)為病理狀態(tài)。在慢性缺氧環(huán)境中，動(dòng)脈血氧飽和度下降，又可刺激紅細(xì)胞生成素大量生成，使紅細(xì)胞過(guò)度增生，又使紅細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸過(guò)量增加，使肺部攝氧困難，動(dòng)脈血氧飽和度進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)，終于發(fā)展為本病。