急性淋巴細(xì)胞白血病

(一)發(fā)病原因
白血病細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展起源于不同造血祖細(xì)胞或干細(xì)胞的惡性變，特定的ALL亞型可能具有特定階段的標(biāo)志。病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但與下列危險(xiǎn)因素有關(guān)：
1.遺傳及家族因素 許多事實(shí)證明遺傳因素是白血病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，5%ALL病例與遺傳因素有關(guān)，一些具有遺傳傾向綜合征的病人白血病發(fā)病率增高，Down綜合征兒童發(fā)生白血病的危險(xiǎn)高于正常人群10～30倍，并且更容易有B細(xì)胞前體ALL;范可尼(Fanconi)貧血的病人白血病發(fā)生率也增高。
同一家庭中發(fā)生2個(gè)或3個(gè)白血病的病例比較少見(jiàn)，提示遺傳因素在ALL發(fā)病中可能只起很小的作用。但當(dāng)一個(gè)孿生兄弟發(fā)生白血病時(shí)，另一個(gè)1年內(nèi)有20%幾率罹患白血病。如果白血病是在1歲之內(nèi)發(fā)生，另一個(gè)幾乎無(wú)法避免也會(huì)發(fā)生白血病，比較典型的是在幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生。非同卵雙胎之一如發(fā)生白血病其同胞發(fā)生白血病的幾率是正常人群的2～4倍。染色體異常合并白血病的機(jī)制尚不清楚，原因可能為受累基因所編碼蛋白影響了基因的穩(wěn)定性和DNA修復(fù)，或是有缺陷的染色體對(duì)致癌物的敏感性增加，因而引起控制細(xì)胞增殖和分化的基因發(fā)生突變所致。
2.環(huán)境因素 電離輻射可以誘發(fā)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性白血病;孕期暴露于診斷性X線，發(fā)生ALL的危險(xiǎn)性稍有增高，并與暴露次數(shù)有關(guān);遭受核輻射后人群ALL發(fā)病明顯增多。電離輻射作為人類白血病的原因之一已被肯定，但機(jī)制未明。孕前和孕期接觸殺蟲(chóng)劑、主動(dòng)及被動(dòng)吸煙可能與兒童ALL發(fā)病有關(guān);兒童ALL發(fā)病率在工業(yè)化國(guó)家較高;女性飲用被三氯乙烯污染的水質(zhì)以及年齡大于60歲吸煙者ALL的發(fā)生率增高，提示環(huán)境因素在白血病發(fā)病中起一定作用。
化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性白血病已經(jīng)被確認(rèn)，其中苯及苯同類物、烷化劑被認(rèn)為與人類白血病關(guān)系密切。和白血病有關(guān)的生物因素中，病毒占最重要的地位。病毒作為動(dòng)物白血病的病因之一已經(jīng)肯定，20世紀(jì)80年代從成人T細(xì)胞白血病的細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)C型反轉(zhuǎn)錄病毒，即人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-I)，這是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)與人白血病及淋巴瘤有關(guān)的反轉(zhuǎn)錄病毒。但白血病病毒與淋巴細(xì)胞白血病之間的關(guān)系尚未獲得可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
上述因素不能充分解釋所有病例的發(fā)病原因，盡管有許多線索，但多數(shù)病例的發(fā)病因素仍然不清楚。一般認(rèn)為，白血病的發(fā)生反映了多種遺傳與環(huán)境因素之間的相互作用。
3.獲得性基因改變 所有ALL病例的白血病細(xì)胞都有獲得性基因改變，至少2/3是非隨機(jī)的，包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的變化，后者包括易位(是最常見(jiàn)的異常)、倒位、缺失、點(diǎn)突變及重復(fù)，這些重排影響基因的表達(dá)，干擾正常細(xì)胞的分化、增生及存活。
(二)發(fā)病機(jī)制
白血病發(fā)生通常有兩種機(jī)制，一種依賴于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此產(chǎn)生的蛋白產(chǎn)物影響細(xì)胞功能;另一個(gè)機(jī)制是一種或多種抑癌基因的失活，如p53和INK4a，編碼p16和p19ARF。p53作為一種抑癌基因，使DNA受損后無(wú)法修復(fù)的細(xì)胞走向凋亡。MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗劑，其過(guò)度表達(dá)能夠阻止野生型p53的功能，在白血病中已發(fā)現(xiàn)有這兩種基因的異常。p16和p19ARF負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，減少進(jìn)入S期細(xì)胞的比例。因此，不能阻止白血病細(xì)胞增殖或是能阻止其程序化死亡，則失去腫瘤抑制功能。p15和p16同源性缺失在20%～30%的B細(xì)胞前體ALL以及60%～80%的 T-ALL中能被測(cè)到，研究證實(shí)，p15/p16缺失在ALL復(fù)發(fā)時(shí)經(jīng)常可以見(jiàn)到，提示這種缺失基因編碼的蛋白在疾病發(fā)展中作用。
ALL的基本病理變化主要表現(xiàn)為白血病細(xì)胞的增生與浸潤(rùn)，此為白血病的特異性病理變化，除造血系統(tǒng)外，其他組織如肝臟，腦，睪丸，腎臟等組織亦出現(xiàn)明顯浸潤(rùn)和破壞。
1.骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾 是最主要的累及器官。
骨髓大多呈明顯增生，白血病細(xì)胞呈彌漫性片狀增生及浸潤(rùn)，伴不同程度的分化成熟停滯。全身骨髓均有白血病細(xì)胞增生浸潤(rùn)，椎骨、胸骨、盆骨及肋骨的浸潤(rùn)最為明顯。少數(shù)患者骨髓增生低下，可伴程度不一的纖維化。
淋巴結(jié)腫大較為多見(jiàn)(約70%)，一般為全身性或多發(fā)性的淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)被累及的早期，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)尚可辨認(rèn)，白血病細(xì)胞往往僅累及淋巴結(jié)的某一區(qū)域，出現(xiàn)片狀均一性幼稚細(xì)胞增生浸潤(rùn)，淋巴索增寬，竇變窄，初級(jí)濾泡或次級(jí)濾泡受擠壓而萎縮，晚期淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)完全破壞。
脾臟均有不同程度腫大，鏡下白髓有白血病細(xì)胞彌散浸潤(rùn)，可波及紅髓及血竇，肝內(nèi)白血病細(xì)胞主要浸潤(rùn)門脈區(qū)及門脈區(qū)周圍，造成肝大。
扁桃體、胸腺也常被侵及。ALL胸腺受累占78.5%，其中以T-ALL最常見(jiàn)。被浸潤(rùn)的胸腺增大，臨床表現(xiàn)為縱隔腫塊，尤其兒童T-ALL時(shí)腫大較為顯著。
2.神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng)是白血病浸潤(rùn)的常見(jiàn)部位，ALL合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較其他類型白血病多見(jiàn)，病理改變主要為腦膜及腦實(shí)質(zhì)白血病細(xì)胞的局限性或廣泛性浸潤(rùn)，可伴有出血、血腫、脊髓膜炎及硬膜外腫物形成的橫段性脊髓炎。蛛網(wǎng)膜下隙受侵常見(jiàn)，腦實(shí)質(zhì)的累及部位依次為大腦半球、基底節(jié)、腦干及小腦，病變部位白血病細(xì)胞呈彌散性或結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn)，浸潤(rùn)周圍白質(zhì)組織明顯水腫和壞死，大約20%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS-L)患者有腦神經(jīng)麻痹，以面神經(jīng)(Ⅶ)麻痹最多見(jiàn)，其次為外展(Ⅵ)、動(dòng)眼(Ⅲ)、滑車(IV)神經(jīng)，而脊髓及周圍神經(jīng)受累罕見(jiàn)。
3.泌尿生殖系統(tǒng) ALL侵犯睪丸較為常見(jiàn)，特別是兒童ALL，睪丸間質(zhì)中可見(jiàn)大量白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，壓迫精曲小管引起萎縮，臨床表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)無(wú)痛性腫大，墜脹感。白血病細(xì)胞浸潤(rùn)陰莖海綿體或因白血病細(xì)胞在靜脈竇內(nèi)淤積、栓塞，血流受阻或血栓形成時(shí)可引起陰莖持續(xù)異常勃起。ALL累及腎臟者，腎包膜下可見(jiàn)灰白色斑點(diǎn)或結(jié)節(jié)以及出血點(diǎn)，腎盂出血點(diǎn)也較常見(jiàn)。皮、髓質(zhì)散在灰白色小結(jié)節(jié)。鏡下見(jiàn)皮、髓質(zhì)散在或灶性白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球及腎小管上皮受壓萎縮或變性壞死。
4.其他 肺臟為白血病常累及的臟器之一，浸潤(rùn)病變大多彌散，少數(shù)形成粟粒狀，甚至結(jié)節(jié)狀病灶，可侵及肺泡、肺小血管及間質(zhì)，白血病浸潤(rùn)最常累及支氣管旁淋巴結(jié)，可引起壓迫，也可累及胸膜，呈不同程度的彌漫性浸潤(rùn)，出現(xiàn)胸腔積液;口咽部也是ALL易侵犯的部位之一，并常合并感染;白血病累及心臟以心肌浸潤(rùn)為主，心肌、肌束間彌漫性及灶性浸潤(rùn)，導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙、心力衰竭。心外膜及內(nèi)膜均可累及，出現(xiàn)心包積液。浸潤(rùn)胃腸道可形成結(jié)節(jié)、潰瘍、壞死及出血，以黏膜及黏膜下層為主，有時(shí)可發(fā)生黏膜剝脫和假膜形成，病變腸段可因壞死而穿孔。從賁門至直腸均可累及，侵及食管者較少。皮膚受侵典型的改變?yōu)槲挥谘苤車?、毛囊和皮脂腺的白血病?xì)胞浸潤(rùn)，形成單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)，呈局灶性分布。
白血病由一個(gè)造血祖細(xì)胞或干細(xì)胞惡變而來(lái)的理由為：①幾乎所有ALL的白血病細(xì)胞均有免疫球蛋白(Ig)或T細(xì)胞受體(TCR)基因重排的克隆表達(dá);
②同一病人的所有白血病細(xì)胞具有同樣的細(xì)胞遺傳學(xué)異常、6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;③多數(shù)獲完全緩解(CR)的病人復(fù)發(fā)時(shí)，其白血病細(xì)胞基因型及表型再現(xiàn)診斷時(shí)的克隆。
白血病細(xì)胞大量增殖和正常造血細(xì)胞抑制的確切機(jī)制尚未確定，但生長(zhǎng)因子、正常和白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)因子受體，以及生長(zhǎng)因子受體的反應(yīng)性對(duì)二類細(xì)胞的增殖和抑制有重要作用。生長(zhǎng)因子受體或從細(xì)胞膜傳至細(xì)胞核的生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)錄信號(hào)，均有白血病細(xì)胞表達(dá)的癌基因所編碼。有人觀察到白血病細(xì)胞可產(chǎn)生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病細(xì)胞無(wú)限增殖有關(guān);幾種正常的CSF在體外對(duì)白血病克隆細(xì)胞均有刺激作用;周圍血紅細(xì)胞、血小板減少，骨髓中白血病細(xì)胞占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)是急性白血病常見(jiàn)的血液學(xué)特征，推測(cè)由于正常造血干細(xì)胞被白血病細(xì)胞排擠所致，但部分病人骨髓增生低下，難以用白血病細(xì)胞排擠解釋，認(rèn)為是白血病細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)或體液機(jī)制抑制正常造血細(xì)胞。后證實(shí)白血病細(xì)胞浸出物或培養(yǎng)基中有一種抑制性活性物質(zhì)，特異性地抑制處于DNA合成期的正常祖細(xì)胞集落形成單位(CFU-C);多種淋巴細(xì)胞白血病的白血病細(xì)胞表面有大量白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)，其可能作為封閉因子阻斷IL-2與正?；罨牧馨图?xì)胞結(jié)合，影響正常淋巴細(xì)胞的活性及淋巴因子的釋放，從而有利于白血病細(xì)胞的增殖。