單用或聯(lián)合使用干擾素、核苷類似物，能夠幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實現(xiàn)大三陽向小三陽的轉(zhuǎn)化，最后安全停藥。

　　目錄

　　⊙核苷（酸）類似物治乙肝安全停藥是難題

　　⊙把握時間轉(zhuǎn)換干擾素治療

　　⊙轉(zhuǎn)換長效干擾素有望安全停藥

　　Q1:不少慢乙肝患者在使用核苷類物治療，他們會問：一直吃核苷類藥物，能達到什么效果？

　　核苷類似物治療對于慢性乙型肝炎是非常重要的，它是一類直接抗病毒藥物，能有效抑制病毒復(fù)制，可以達到體內(nèi)檢測不到病毒的水平。

　　幾十年前在治療慢性乙肝的過程中，因為沒有充分、有效的抗病毒治療，很多病人幾乎每年都要住院幾次，其體內(nèi)的乙肝病毒經(jīng)?；顒印＿@也導(dǎo)致患者病情不斷向肝硬化發(fā)展。基本上，經(jīng)過十年到三十年，多數(shù)乙肝患者會進展到肝硬化晚期，有大量腹水、消化道出血等，更嚴重的是發(fā)生肝癌。隨著核苷（酸）類似物的上市，在阻止慢性乙肝的疾病進程方面，發(fā)揮了非常大的作用。但這類藥物有一個問題，即停藥后復(fù)發(fā)率非常高。

　　這里涉及幾種情況。一種是治療前為e抗原陽性，即大三陽的慢乙肝患者，經(jīng)過核苷類似物治療，病毒呈陰性，并實現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，即e抗原消失、e抗體出來。我們稱之轉(zhuǎn)換為小三陽。再用核苷類似物治療一到兩年，很多病人可以停藥。但停藥后不復(fù)發(fā)，或停藥后五年繼續(xù)保持穩(wěn)定的幾率不到50%。

　　另外一種患者是沒有實現(xiàn)e抗原血清轉(zhuǎn)換，就自己停藥了。這類患者一般都會復(fù)發(fā)。

　　第三種情況，即治療前是小三陽的病人，其e抗原是陰性的，但病毒載量比較高，免疫功能相對來講較低。通過抗病毒治療，能抑制病毒復(fù)制，穩(wěn)定病情。但停藥以后，大部分病人也會復(fù)發(fā)。且單用核苷類似物，連續(xù)治療幾年，能實現(xiàn)e抗原轉(zhuǎn)陰、達到停藥標(biāo)準的，幾率<30%。

　　所謂復(fù)發(fā)，就是病毒失去抑制，出現(xiàn)大量復(fù)制。達到一定量時，會帶來非常嚴重的后果。這種復(fù)發(fā)經(jīng)常表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎。此時患者很可能有生命危險。那也就意味著，用核苷類似物，乙肝患者可能要長期用藥，若是不能達到停藥標(biāo)準，有些人甚至要終生用藥?，F(xiàn)在關(guān)于核苷類似物的安全性數(shù)據(jù)只有十幾年。終生用藥可能隱藏著一些不可預(yù)知的不良反應(yīng)。且經(jīng)濟負擔(dān)比較重。

　　因此，我們追求在治療過程中除了抗病毒，還能實現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)。這是一個全球性的難題。最近幾年，國際上有一些進展，通過其他一些方法，以實現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)。第一個是把病毒清除掉，第二種是誘發(fā)免疫系統(tǒng)、控制住病毒，我們稱之為免疫控制。

　　與此同時，一些新藥進入研發(fā)階段，有些老藥有了新的應(yīng)用經(jīng)驗，或是以核苷類似物長期治療為基礎(chǔ)聯(lián)合其他治療。

　　Q2：一般使用核苷類似物的療程有多長？

　　全球有一個共識，單一使用核苷類似物、沒有用免疫調(diào)節(jié)劑的患者，若是大三陽，一定要吃到e抗原轉(zhuǎn)陰，即轉(zhuǎn)換成小三陽。這個過程至少要一年以上。然后再繼續(xù)服藥至少一年，最好是一年半到兩年，然后可以停藥。

　　對于小三陽的病人，病毒活躍，那治療要求就比較高，需要達到表面抗原轉(zhuǎn)陰，才能停藥。如果表面抗原不轉(zhuǎn)陰即停藥，那復(fù)發(fā)的幾率非常高。這部分病人的用藥療程比大三陽者，就會更長。

　　這是我們臨床面臨的非常大的挑戰(zhàn)。很多病人堅持不了如此久地用藥。

　　Q3:如果患者無法堅持長期用藥，又希望穩(wěn)定病情，怎么辦？

　　傳統(tǒng)的核苷類似物只能抑制病毒復(fù)制，但沒有根除病毒根除的能力。現(xiàn)在有些研發(fā)中的藥物，有助于根除病毒，但這些藥物還沒有上市。

　　目前全世界臨床應(yīng)用經(jīng)驗比較豐富的，是使用干擾素這類藥物。

　　單用或干擾素、核苷類似物的聯(lián)合使用，能幫助一部分免疫功能條件比較好的病人，實現(xiàn)大三陽向小三陽的轉(zhuǎn)化，最后安全停藥。

　　Q4：所有的乙肝患者都適合干擾素和核苷類似物聯(lián)合使用嗎？

　　國際上做過這方面的研究，發(fā)現(xiàn)不是所有的病人都適合聯(lián)合治療。

　　最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，那些口服核苷類似物治療時間已經(jīng)比較長、免疫功能得到一定恢復(fù)的患者，e抗原水平或表面抗原水平相對較低的時候，再采取聯(lián)合治療，效果較好。

　　如果把所有病人拉過來聯(lián)合治療，成功率并不高，浪費錢，而且不良反應(yīng)比較大。因此，必須要進行篩選。

　　Q5：什么樣的人適合干擾素聯(lián)合核苷類似物治療？

　　有兩種類型。第一種類型稱之為“初治病人”，即以前沒治療過，經(jīng)過此次治療可以達到比較好的效果。這些人具備以下特征：年紀相對比較輕，病毒HBVDNA載量比較低，表面抗原和e抗原水平都比較低，治療開始時轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值很高，甚至可以達到正常值的5-10倍。這類患者可以取得比較好的效果。

　　但大部分病人在治療時，轉(zhuǎn)氨酶的活動度沒這么高，那開始用干擾素的時機，就要進行挑選。挑選的標(biāo)準是，經(jīng)過抗病毒治療以后，患者的免疫功能有所恢復(fù)。是否恢復(fù)，要看兩個指標(biāo)。一個是e抗原水平，第二個看表面抗原。

　　通過長期口服抗病毒治療，患者的e抗原降到低水平，甚至接近測不出來；表面抗原也可以定量檢查，最好在1500IU/ml以下。

　　符合上述兩個指標(biāo)的患者，若進行以核苷類似物為基礎(chǔ)的干擾素聯(lián)合治療，能進一步提高大三陽轉(zhuǎn)成小三陽的幾率，轉(zhuǎn)陰率能達到50%-60%。且80%以上的病人停藥后，能保持穩(wěn)定狀態(tài)。

　　去年在歐洲肝病學(xué)年會上就中國的一些研究成果做了做大會發(fā)言，介紹了針對這類病人的臨床研究。其中說到，當(dāng)患者的表面抗原和e抗原通過長期口服抗病毒治療已經(jīng)降得非常低，這時聯(lián)合治療可以大幅度提高e抗原轉(zhuǎn)換率。再用核苷類似物治療半年到一年，可達到停藥標(biāo)準。如果不采取這種聯(lián)合治療，單獨服用核苷類似物，可能五年、十年才能轉(zhuǎn)陰。

　　Q6：聯(lián)合治療，有多少患者能實現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰？

　　表面抗原轉(zhuǎn)陰是所有醫(yī)生和患者共同的治療夢想，但這個目標(biāo)非常難達到。

　　最近一些研究顯示，在那些條件好的病人當(dāng)中再挑條件特別好的，通過比較長時間的干擾素和核苷類似物聯(lián)合治療，表面抗原轉(zhuǎn)陰率可以大幅提高。

　　所謂“條件非常好”，是指表面抗原水平已經(jīng)非常低了，最好是1000-1500IU/ml以下。對這個人群的進一步研究顯示，正確治療后，其表面抗原的轉(zhuǎn)陰率達到15%-20%。

　　但這對患者本身的要求很高。我們認為表面抗原不應(yīng)作為乙肝治療的主要目標(biāo)。我們治療的主要目標(biāo)還是控制乙肝病程，實現(xiàn)大三陽轉(zhuǎn)成小三陽，停藥后疾病穩(wěn)定，不要出現(xiàn)肝硬化，不出現(xiàn)肝癌。在這個基礎(chǔ)上，如果能順利實現(xiàn)表面抗原轉(zhuǎn)陰，當(dāng)然是“錦上添花”。

　　Q7:聯(lián)合治療的患者如何安全停藥？

　　聯(lián)合用藥，大三陽轉(zhuǎn)成小三陽后，為穩(wěn)妥起見，我們會再用核苷類似物半年，然后停藥。

　　Q8:正在用核苷類似物的患者，可以直接停用核苷類似物，改用干擾素嗎？

　　可以。武漢同濟大學(xué)曾牽頭全中國多中心，完成了一項臨床研究。發(fā)現(xiàn)有些病人用了很久的核苷類似物，e抗原水平非常低了，表面抗原<1500IU/ml，此時換成干擾素單一治療，e抗原血清轉(zhuǎn)換率和表面抗原轉(zhuǎn)陰率特別高。

　　這種辦法是臨床普遍采用的。它有一個優(yōu)勢，即可以不吃核苷類似物了，相對來講價格比較便宜。但該臨床研究發(fā)現(xiàn)這一治療有個特點。即停用核苷類似物改用干擾素的過程中，會出現(xiàn)輕度的病毒反彈。聯(lián)合用藥就沒有這樣的情況。

　　這就要求醫(yī)生對患者情況有完整把握，知道一部分病人在停用核苷類似物后，病毒會出現(xiàn)反跳，從而采取不同的治療方案。我個人的意見是，單用干擾素或干擾素聯(lián)合核苷類似物這兩種方案，都值得嘗試。就我們醫(yī)院來講，更傾向于聯(lián)合治療，效果更有保證。具體采取哪種方案，肯定要結(jié)合患者的病情。

　　Q9:停藥是一個逐漸減量的過程嗎？

　　不是。所有的乙肝藥物治療必須規(guī)范停藥，即達到了治療目標(biāo)后，再繼續(xù)用藥半年到一年，然后把所有的藥停掉。有些病人達到這個療程時，可能距離治療目標(biāo)還有一段距離，此時醫(yī)生可能會采取延長治療，這是可以的。

　　最近在美國肝病學(xué)會年會上，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的任紅教授牽頭的一項全國多中心臨床實驗的研究結(jié)果向大會做了介紹。結(jié)果顯示，一部分病人治療效果較好但未達到停藥標(biāo)準的病人通過延長干擾素治療一年可以獲得更好的效果。但我們反對不正規(guī)的治療，即隨意延長療程或者隨意縮短療程或者減藥。特別是核苷類似物，我們有些患者在病情穩(wěn)定后采取劑量減半的治療方法，如核苷類似物吃一天停一天。這種方法很容易誘發(fā)耐藥。

　　Q10:停藥后要監(jiān)測哪些指標(biāo)？監(jiān)測頻率是什么？

　　停藥以后非常重要的是監(jiān)測三個指標(biāo)，一是病毒量，第二是肝功能情況，第三是免疫學(xué)指標(biāo)。免疫學(xué)指標(biāo)包括兩方面，一個是表面抗原，一個是e抗原。這些也是用藥過程中，每次復(fù)查需要監(jiān)測的指標(biāo)。

　　復(fù)查的頻率，一般推薦治療開始的前半年，每個月查一次，半年以后如果病情一直很穩(wěn)定，可以兩個月查一次，逐漸延長到三個月查一次。我們建議不要長于三個月復(fù)查一次。停藥以后的最初半年，最好一個月復(fù)查一次。

　　肝霖君有話說

　　現(xiàn)有的治療方法能幫助病人有效控制乙肝，換句話說，現(xiàn)在采用的治療方案基本上可以使病人和正常人一樣，處于與健康人接近的健康狀態(tài)，病毒可以測不出來。而進一步通過抗病毒和聯(lián)合免疫治療的方法實現(xiàn)免疫控制是有希望的，但過程比較長，而且每個人情況不一樣，有些人需要很長時間，有些人比較短的時間就可以實現(xiàn)了。無論哪一種，都希望病人有耐心。

　　第二，希望患者能密切配合醫(yī)生。第三，千萬不要隨便在外面看廣告買藥，嘗試那些國內(nèi)外藥監(jiān)部門都沒有批準的藥物，結(jié)果可能適得其反。

　　對于苦于長期吃藥的患者，您可以試試在合適的時機換用長效干擾素，幫助您停藥，祝您健康！